《Brain, Behavior, and Immunity》：Epigenetic biomarkers of inflammation in studies on mental health: Current applications, limitations, and future directions
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本综述系统阐述了基于DNA甲基化（DNAm）的炎症表观遗传生物标志物在精神健康研究中的前沿进展。文章指出，相较于传统的单一炎症蛋白（如CRP、IL-6）检测，DNAm生物标志物（如MPS-CRP）在预测长期认知功能下降、脑容量减少和白质完整性降低方面展现出更优的性能，为理解慢性低度炎症与精神疾病（如抑郁症）的复杂关联提供了新视角。尽管在精神健康结局的直接预测上结论尚不一致，但该领域在方法学优化（如特征选择算法、跨人群/组织普适性）和生物学阐释（如捕获免疫细胞组成变化、生活方式相关炎症）方面的持续探索，使其在揭示免疫-精神健康联系机制和未来精准干预方面潜力巨大。
引言：连接炎症与精神健康的表观遗传桥梁
精神疾病风险涉及遗传与环境因素之间复杂的相互作用，其中免疫系统异常激活日益被认为是关键病因通路之一。然而，传统上依赖血液中单一炎症蛋白（如CRP）水平的测量方法，在检测其与精神健康的长期稳健关联方面存在局限。基于DNA甲基化（DNAm）的表观遗传生物标志物应运而生，它们在预测多种身体健康结局方面已显示出优于蛋白质标志物的性能，并有望增进我们对免疫-精神健康联系的理解。
炎症蛋白的DNA甲基化图谱
通过文献检索，共确定了29项关于循环炎症蛋白的表观基因组关联研究（EWAS），其中C反应蛋白（CRP）是研究最广泛的炎症蛋白。这些研究揭示了与CRP水平显著相关的特定CpG位点。例如，五个在不同EWAS中重复性最高的CpG位点（如cg10636246 near AIM2, cg18181703 in SOCS3）被识别出来，它们涉及炎症小体受体、JAK/STAT通路调控等关键免疫过程。除了CRP，对其他炎症蛋白（如IL-6, TNF-α, 纤维蛋白原, IgE）的EWAS研究数量较少且样本量有限，但多变量EWAS和大型蛋白质组panel的应用显示出发现更全面DNAm-炎症关系的潜力。
炎症表观遗传生物标志物与精神健康相关结局
目前有14项研究利用基于EWAS衍生的DNAm炎症标志物（主要是MPS-CRP和MPS-IL-6）来研究其与精神健康、神经影像和认知的关系。
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精神健康：主要聚焦于抑郁症/内化症状的研究结论不一，部分研究报道了MPS-CRP与当前抑郁或青少年内化症状、攻击行为的正相关，且关联性强于血清CRP；而另一些研究则未发现显著关联或结果未通过多重检验校正。
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神经影像：结果最为一致，多个研究均发现较高的MPS-CRP与较低的灰质、白质和总脑体积，以及白质微结构完整性降低显著相关。在早产儿和成年人群中，DNAm标志物与神经影像指标的关联甚至强于血清蛋白水平。
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认知功能：同样显示出稳健的负相关关系，较高的MPS-CRP和MPS-IL-6均与较差的整体认知能力、处理速度、执行功能等域特异性认知表现相关。脑结构改变被发现在MPS-CRP与认知功能的关系中起部分中介作用。
表观遗传生物标志物性能的技术考量
当前DNAm标志物对炎症蛋白水平的预测性能有限（例如，MPS-CRP与血清CRP的相关系数r通常在0.1–0.3之间）。其性能受多种因素影响：
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特征选择算法：弹性网络回归（Elastic Net）等机器学习方法可能比传统的EWAS衍生MPS具有更好的预测性能。
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协变量调整：是否调整细胞类型比例、BMI、吸烟等生活方式因素会影响标志物所捕获的信号特征和预测能力。
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普适性：标志物在不同人群（如年龄、种族）和组织（如血液、唾液、脑组织）间的适用性存在差异，尤其在生命早期阶段的应用面临挑战。
尽管对蛋白水平的预测不尽完美，但DNAm标志物在预测心血管疾病、糖尿病等身体健康结局，以及认知、脑结构和抑郁等精神健康相关结局时，有时表现出优于血清蛋白的预测能力，可能因其更能反映相对稳定的慢性低度炎症状态。
表观遗传生物标志物捕获的生物学信号
DNAm炎症标志物可能捕获多种生物学过程：
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训练人群特征：在普通人群EWAS中衍生的标志物主要反映慢性低度炎症或“炎症衰老”（inflammaging），并与表观遗传年龄时钟相关。
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生活方式与细胞组成：MPS-CRP和MPS-IL-6与吸烟、BMI等促炎因素相关，并且很可能捕获了免疫激活导致的血液免疫细胞组成变化。
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因果关系：关于DNAm与炎症蛋白水平的因果关系，孟德尔随机化研究结果尚不一致，提示可能存在双向关系。
未来研究方向
为了充分发挥表观遗传炎症生物标志物在精神健康研究中的潜力，未来研究可关注以下方向：
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系统比较研究：在同一（多）队列中系统比较不同类型DNAm炎症标志物对多种精神健康结局的预测价值，并与新型血液炎症标志物（如GlycA, suPAR）进行对比。
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开发靶向性标志物：针对特定的免疫-精神健康表型（如免疫代谢型抑郁症）或过程（如神经炎症）开发更具针对性的DNAm生物标志物。
- 3.
提高分辨率：利用大型多组学数据集开发基于多蛋白、多组学免疫表型或细胞类型特异性DNAm的标志物，以更精细地解析免疫反应。
- 4.
生命历程研究：应用DNAm标志物研究免疫系统发育及其在精神疾病发育起源中的作用，例如构建早期生命免疫系统时钟。
- 5.
中介效应研究：在纵向队列中探索DNAm炎症标志物是否介导了已知风险暴露（如早期生活压力、社会经济劣势）与后续精神疾病之间的关联。
结论
基于DNA甲基化的炎症表观遗传生物标志物是精神健康研究中有价值的工具。初步证据表明，它们在预测认知、脑结构以及可能的精神健康问题方面潜力巨大。通过方法学优化、开发新型靶向标志物以及在生命历程框架下进行深入探索，这些标志物有望帮助描绘个体化的免疫相关风险谱，并揭示新的机制见解，最终为个性化干预提供指导。
