《Food Bioscience》：Curcumin as a Modulator of IL-18: A Promising Therapeutic Approach for Inflammatory Diseases
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姜黄素通过抑制NF-κB和NLRP3炎症小体，减少IL-18的产生，缓解炎症反应，对神经退行性疾病、心血管疾病等具有潜在治疗作用。
Maryam Kaviani|Sahar Ghoflchi|Saba Miri Disfani|Mohammad Jalili-Nik|Asie Sadeghi|Sercan Karav|Prashant Kesharwani|Hossein Hosseini|Amirhossein Sahebkar
伊朗马什哈德医科大学药学院
摘要：
炎症和免疫相关通路在包括癌症、心血管疾病、肾脏疾病、急性肺损伤、自身免疫性疾病以及阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病在内的多种疾病的发病机制中起着核心作用。NACHT、LRR和PYD结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体的激活是先天免疫系统的关键组成部分，它通过释放白细胞介素（IL）-18来促进炎症。IL-18还能增强其他促炎细胞因子（如干扰素（IFN）-γ的产生，并促进T辅助细胞的极化，从而放大炎症级联反应。研究表明，姜黄素能有效抑制IL-18的产生，并调节其激活相关的信号通路，包括核因子κB（NF-κB）和NLRP3炎症小体通路。作为炎症的主要调节因子，NF-κB直接受到姜黄素的影响，姜黄素能够抑制其向细胞核的转移，从而下调IL-18及其他炎症介质的表达。通过靶向炎症小体的上游调节因子和组分，姜黄素可以减少焦亡、氧化应激和类似细胞因子风暴的反应，提供了一种多方面的治疗手段。姜黄素在调节氧化应激和免疫反应方面的作用使其成为治疗与IL-18失调相关疾病的有前景的辅助或替代疗法。临床前和临床研究进一步证明了其与传统疗法联合使用的协同效应，这表明姜黄素不仅在缓解疾病进展方面具有潜力，还能改善慢性炎症疾病、心血管疾病和神经退行性疾病等疾病的潜在炎症过程。
引言
白细胞介素（IL）-18属于IL-1家族，可刺激先天性和获得性免疫系统，在多种炎症和自身免疫性疾病的发病机制中起着关键作用。IL-18是一种无活性的前体，由巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞（DCs）产生，同时也能被造血细胞和非造血细胞生成。IL-18的前体pro-IL-18通过一种涉及半胱氨酸蛋白酶caspase-1、NACHT、LRR和PYD结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体以及speck样蛋白（ASC）的蛋白水解过程转化为IL-18。当ASC被激活时，会招募caspase-1并触发焦亡反应，从而导致膜孔的形成，进而释放IL-18（图1）。虽然最初认为只有肝脏驻留的巨噬细胞和库普弗细胞能够分泌IL-18，但研究发现大多数肠上皮细胞、内皮细胞、角质形成细胞、成骨细胞和间充质细胞也能分泌IL-18。先前研究表明，IL-18可以在IL-12的存在下诱导NK（自然杀伤）细胞、B细胞、Th1（T辅助1）细胞、DCs、巨噬细胞、NKT（自然杀伤T）细胞甚至非极化T细胞产生IFN-γ；此外，IL-18与IL-2共同作用时还能刺激CD4+表型的NK细胞、Th1细胞和NKT细胞产生Th2细胞因子；IL-18与IL-3共同作用时还能诱导嗜碱性粒细胞和肥大细胞产生IL-13和IL-4。总体而言，IL-18在健康和疾病状态下都起着重要作用。
IL-18与多种炎症和自身免疫性疾病相关，包括高血压、银屑病、慢性肾病（58）和COVID-19（164），因为它在免疫反应中起着关键作用（178）。因此，针对IL-18的干预措施似乎是一种有潜力的治疗方法。先前的研究表明，可以使用单克隆抗体（MAbs）阻断IL-18的活性，并抑制其在细胞中的产生和分泌（91, 232）。此外，使用具有适当疗效和安全性的天然产物也可能有所帮助。多项研究发现了具有抗炎潜力的植物化学物质和植物提取物（121, 205, 221, 244, 251）。在这方面，姜黄素因其良好的抗炎效果以及在动物和人体中的安全性，成为治疗IL-18相关疾病的潜在候选药物。
姜黄素是从姜黄（Curcuma longa）的根茎中提取的主要成分。大量证据表明姜黄素具有多种生物学和药理学作用（71, 76, 133, 172），尤其是在对抗多种炎症性疾病方面表现出有效性（170）。姜黄素通过与Toll样受体4（TLR4）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和核因子κB（NF-κB）等信号通路的相互作用来抑制炎症。姜黄素主要通过调节NF-κB信号通路来抑制炎症小体，同时下调NLRP3炎症小体和COX2的表达（53, 74, 97, 181）。此外，姜黄素还通过减少K+的外流、抑制Ca2+的内流以及阻止ASC适配器与NLRP3的结合来抑制NF-κB信号通路和NLRP3炎症小体。这些机制共同作用，使姜黄素能够减少多种炎症介质和细胞因子的产生，这一点已在临床研究中得到证实（42, 146, 167, 168）。本综述旨在探讨姜黄素的免疫调节作用及其对相关疾病中IL-18水平的抗炎影响。
神经性疾病
神经系统疾病是指影响周围神经系统和中枢神经系统的病理状态。值得注意的是，神经炎症在这些疾病的发病和发展中起着关键作用（84）。作为先天免疫系统的主要免疫细胞，小胶质细胞参与了这一复杂的炎症过程（5, 180）。研究表明，NLRP3炎症小体会激活小胶质细胞中的caspase-1，从而促进IL-18的分泌。
结论
总体而言，现有证据将姜黄素重新定义为一种复杂的、多节点的IL-18轴调节剂，而非简单的抗炎剂。综合分析表明，姜黄素的治疗潜力在于其同时拮抗IL-18的上游激活因子并增强其内源性抑制因子。具体来说，这是通过抑制NF-κB和NLRP3实现的。
伦理批准和参与同意
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数据可用性和材料
由于本研究未生成或分析任何数据集，因此不适用数据共享。
利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或可能影响本文研究的个人关系。
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出版同意
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CRediT作者贡献声明
Saba Miri Disfani：撰写——初稿。Mohammad Jalili-Nik：撰写——初稿。Maryam Kaviani：撰写——初稿。Sahar Ghoflchi：撰写——初稿。Sercan Karav：撰写——初稿。Prashant Kesharwani：撰写、审稿与编辑、概念设计。Asie Sadeghi：撰写——初稿。Hossein Hosseini：撰写、审稿与编辑、概念设计。Amirhossein Sahebkar：撰写、审稿与编辑、监督、概念设计
资助
本工作得到了克尔曼医科大学研究部（项目编号：403001123）的财政支持。
致谢
我们衷心感谢数据收集团队及参与本研究的所有人员的贡献。
