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本综述系统梳理了PARPs（聚ADP核糖聚合酶）家族在DNA修复、细胞死亡及应激响应中的核心作用，及其抑制剂（PARPi）通过合成致死（synthetic lethality）机制在BRCA突变肿瘤治疗中的突破性应用。文章进一步揭示了PARPs在病毒感染（如HBV、SARS-CoV-2）、神经退行性疾病及代谢紊乱中的非经典功能，并展望了新一代PARPi、PROTAC降解剂及联合免疫疗法等策略在克服耐药性和拓展治疗疆域方面的巨大潜力。
引言
聚ADP核糖聚合酶（PARPs）是一个多样的酶家族，通过ADP核糖基化调控基因组稳定性、细胞死亡和应激响应。其中，PARP1、PARP2和PARP3在细胞DNA修复中处于核心地位，而端锚聚合酶（tankyrases）及其亚型则参与端粒维持、转录调控、免疫信号传导和代谢。PARP活性失调会驱动基因组不稳定性、细胞凋亡、parthanatos（一种PARP1介导的细胞死亡形式）和肿瘤微环境重塑，从而将PARPs与肿瘤发生、免疫逃逸和治疗耐药性联系起来。
PARPs的机制与生物学功能
PARPs的分类与结构
人类PARP家族包含17个成员，它们共享一个保守的催化核心，但在调控域和生物学功能上差异显著。PARP1、PARP2和PARP3是研究最为深入的成员，主要参与DNA修复和细胞应激响应。PARP1在感知DNA双链断裂（DSBs）后被迅速激活，催化PAR化（PARylation）并协调DNA修复因子的组装，以维护基因组完整性。相比之下，PARP5A和PARP5B具有独特的锚蛋白重复簇和 sterile alpha motif（SAM）结构域，介导其在端粒维持和Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路调控中的功能。大多数PARPs在其C端含有一个由保守的HYE（组氨酸-酪氨酸-谷氨酸）三肽基序定义的催化结构域，负责从NAD+转移ADP核糖至靶蛋白。N端和辅助结构域在不同PARP成员间差异很大，很大程度上决定了它们的功能特异性。
PARPs在细胞稳态中的作用
PARPs在DNA修复中的作用
PARPs，特别是PARP1、PARP2和PARP3，是细胞DNA损伤的主要应答者。它们通过其结构域识别DNA单链断裂（SSBs）或双链断裂（DSBs），并通过催化底物蛋白的PAR化或单ADP核糖基化（MARylation）来快速招募修复机制。这一活性启动并协调了多种修复通路，包括碱基切除修复（BER）、单链断裂修复（SSBR）和双链断裂修复（DSBR）。PARP1还参与同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）。PARP1合成的PAR链还能促进染色质重塑，使修复蛋白更容易接近受损DNA。这一关键功能是PARPi在癌症治疗中应用的基础，其通过“合成致死”机制选择性靶向同源重组缺陷（HRD）的肿瘤。
PARPs在转录调控和染色质重塑中的作用
PARP1是一种染色质相关调节因子，可通过PAR化组蛋白和暂停相关因子来影响RNA聚合酶II（Pol II）从暂停到生产性延伸的转变，从而实现对应激和发育信号的快速转录响应。此外，单ADP核糖基转移酶（mono-ARTs），如PARP7和PARP14，也参与转录因子网络的重塑。PARP1还能感知转录过程中形成的DNA:RNA杂交体（R环），并与RNase H2和染色质重塑因子协同促进其解离。
PARPs在细胞凋亡和parthanatos中的作用
在凋亡早期，活化的caspase-3会切割PARP1，使其失去DNA修复功能并促进细胞死亡。在某些病毒感染中，过度的PARP1激活也与凋亡相关。相反，tankyrases（PARP5A/B）、PARP9和PARP14则表现出抗凋亡功能，促进细胞存活。Parthanatos是一种主要由PARP1介导的调节性细胞死亡形式。当感知DNA损伤时，PARP1变得过度活化，导致快速合成PAR链，这些PAR链修饰各种核蛋白，并促进凋亡诱导因子（AIF）的释放和核转位，进而与巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）相互作用，增强其核酸酶活性，导致广泛的DNA片段化。此外，PARP1激活导致的NAD+和ATP耗竭也会导致细胞能量衰竭并促进parthanatos。
PARPs的非经典功能
除了经典的DNA修复和凋亡，许多PARP成员在广泛的细胞过程中扮演重要角色。PARP1参与铁死亡（ferroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、细胞焦亡（pyroptosis）、细胞代谢、转录调控和细胞应激响应等过程。PARP5A和PARP5B通过端粒维持和Wnt/β-catenin信号通路调控细胞增殖。PARP7、PARP13和PARP14是先天免疫应答的关键调节因子，通过干扰素信号传导调节免疫微环境。值得注意的是，并非所有PARP家族成员都具有催化活性，例如PARP9和PARP13，它们仍可作为支架蛋白、分子适配体或信号调节因子发挥作用。
PARPs在疾病发病机制中的作用
PARPs在癌症中的机制
PARPs通过多种机制共同维持基因组稳定性，其功能失调是肿瘤发生的关键驱动因素。PARP1作为核心传感器和催化效应器，识别SSBs并催化PAR链以招募DNA修复因子。PARP功能障碍会导致SSBs积累，进而进展为致命的DSBs，直接促进基因组不稳定性。PARPs在肿瘤细胞死亡中扮演双重角色：一些成员如PARP2、PARP5A/B、PARP7和PARP14抑制凋亡从而促进癌症发展；而另一些如PARP4和PARP16则抑制肿瘤细胞生长和转移。PARPs还通过调节肿瘤微环境（TME）内的炎症反应、影响肿瘤细胞迁移和侵袭能力来影响肿瘤发展和抗肿瘤免疫应答。此外，PARPs在复制应激耐受和复制叉保护中也发挥作用，PARP1被招募至停滞的复制叉，帮助防止Mre11介导的新生DNA降解，并在复制应激下支持复制叉的稳定和重启。
PARPs在病毒感染中的作用
在RNA病毒感染中，PARPs可通过多种机制抑制或促进I型干扰素（IFN）信号通路，从而影响宿主的抗病毒免疫应答。例如，PARP1和PARP11分别通过促进IAV和VSV感染中的IFNAR1泛素化和降解来抑制IFN信号通路。而PARP9则能识别病毒dsRNA，通过不依赖MAVS的方式激活IRF3和IRF7，促进IFN产生。在DNA病毒感染中，一些病毒会利用PARP的酶活性或促进其蛋白修饰活性来促进自身复制。例如，HSV-1感染激活DNA-PK，促进PARP1磷酸化及核质转位，进而PAR化cGAS，抑制其DNA结合能力，削弱IFN应答。相反，PARP1也能通过多种途径抑制病毒复制，如PAR化KSHV的LANA蛋白或MHV-68的RTA蛋白以抑制其复制，或通过招募NK细胞等方式促进病毒清除。
PARPs在其他疾病中的作用
在神经退行性疾病中，PARP1的过度激活介导神经炎症并引发能量耗竭性细胞死亡，异常的PAR化会加速毒性蛋白聚集。在心血管疾病中，PARP1是核心调控因子，通过调节血管平滑肌细胞的表型转化驱动动脉粥样硬化和血管重塑，并通过促进炎症反应导致心肌肥厚和纤维化。在纤维化疾病中，PARP5A和PARP5B通过过度激活Wnt/β-catenin信号通路促进致病性成纤维细胞活化和组织重塑。PARPs在炎症和自身免疫性疾病中也发挥关键作用，例如PARP1通过调节NF-κB等信号通路促进炎症因子产生，而PARP14则通过调节Stat6依赖性基因激活促进Th2细胞分化和IgE产生。在代谢性疾病中，PARPs通过调节脂肪酸、胆固醇和脂蛋白代谢等相关基因的表达，影响脂肪组织和中肝脏的脂肪积累，参与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、肥胖、2型糖尿病和动脉粥样硬化等疾病的发生发展。
PARP抑制剂的作用机制
PARP抑制剂的治疗靶点和药理特性
PARPi是一类合理设计的小分子药物，旨在干扰PARP酶（尤其是PARP1和PARP2）的催化功能。在结构上，大多数临床开发的PARPi模拟烟酰胺（PARP的天然底物），竞争性地结合催化结构域内保守的烟酰胺结合口袋。这种结合阻止了ADP核糖单元从NAD+向靶蛋白的转移，从而阻断了对招募DNA修复因子至关重要的PAR链的形成。除了催化抑制，许多PARPi还发挥“PARP捕获”（PARP-trapping）效应，即药物稳定了PARP-DNA复合物，物理性地阻碍DNA复制和转录，产生细胞毒性病变。这种双重作用机制——催化抑制加上PARP捕获——支撑了它们在同源重组修复（HRR）缺陷（如携带BRCA1/2突变）的肿瘤中诱导合成致死的能力。
PARP抑制剂在正常细胞中的作用机制
正常细胞通常依赖HRR来修复DSBs。如果HRR功能受损，PARPi可能导致基因组不稳定性和细胞死亡。此外，PARPi可以阻断过度的PARP激活，从而防止NAD+耗竭，并减轻炎症因子风暴。PARPi还会干扰一个线粒体保护通路。PARP可以激活核ATM-NEMO复合物，该复合物随后转位至细胞质并附着在线粒体外膜上，从而激活Akt并保护线粒体免受活性氧（ROS）诱导的损伤。PARPi抑制这一过程，使得线粒体持续受到ROS的诱导和损伤。
PARP抑制剂在肿瘤细胞中的作用机制
在肿瘤细胞中，当发生SSBs时，PARP会结合到DNA损伤位点，利用NAD+生成PAR链，招募DNA修复效应蛋白（如XRCC1）来完成SSBs的修复。PARPi通过抑制PARPs的催化活性来阻止PAR化过程，导致SSBs修复不完全，进而形成DSBs，导致细胞死亡。除了催化抑制，PARPi还通过PARP捕获效应，使PARP1/2稳定地停留在DNA上形成有毒的PARP-DNA复合物，诱导复制叉停滞和后续崩溃。这种效应在HR缺陷的背景下尤为显著。此外，PARPi导致DNA损伤积累，从而激活细胞内的cGAS，催化产生环状GMP-AMP（cGAMP）。cGAMP结合并激活STING，进而激活TANK结合激酶1（TBK1），TBK1随后磷酸化IRF3，使IRF3二聚化并转入细胞核，促进IFN-β的转录。同时，PARPi激活STING/TBK1/IRF3通路，导致趋化因子（如强效趋化因子CXCL10和CCL5）表达增加，这些趋化因子靶向CD8+T细胞，增强肿瘤微环境中的免疫应答。
PARP抑制剂的临床应用
PARP抑制剂作为抗肿瘤药物的临床应用
在卵巢癌中，PARPi已成为铂类化疗后维持治疗的新标准。奥拉帕利（Olaparib）是首个在BRCA突变患者中显示出显著无进展生存期（PFS）获益的PARPi。对于新诊断的晚期卵巢癌和HRD阳性肿瘤患者，奥拉帕利与贝伐珠单抗（bevacizumab）的联合方案已证明有效。尼拉帕利（Niraparib）因其强效的PARP捕获机制，其获益已扩展至晚期卵巢癌、HRD阳性甚至HR正常的人群。卢卡帕利（Rucaparib）具有额外的PARP3抑制活性，在铂敏感复发性卵巢癌中也显示出疗效。在乳腺癌中，奥拉帕利和他拉唑帕利（Talazoparib）被批准用于治疗胚系BRCA突变、HER2阴性的晚期乳腺癌，其中他拉唑帕利表现出更强的PARP捕获能力和更显著的肿瘤消退反应。在前列腺癌中，PARPi在携带BRCA1/2或其他HRR基因改变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中显示出疗效。奥拉帕利依据PROfound试验结果获批，而尼拉帕利联合阿比特龙等策略则旨在克服雄激素受体信号抑制剂的耐药性。在胰腺癌中，奥拉帕利作为维持疗法在胚系BRCA突变患者中显示出获益。近年来开发的药物，如帕米帕利（Pamiparib）和氟唑帕利（Fuzuloparib）也已获批用于BRCA突变的复发性晚期卵巢癌或铂敏感卵巢癌。帕米帕利具有高PARP1/2选择性和良好的血脑屏障穿透性。塞纳帕利（Senaparib）于2025年获批用于晚期卵巢癌的一线维持治疗，代表了新一代PARPi，具有降低血液学毒性和提高组织选择性的特点。
PARP抑制剂在抗病毒治疗中的应用
除了肿瘤学，PARPi已成为一种有前景的抗病毒治疗策略，靶向包括DNA病毒（如HBV）和RNA病毒（如冠状病毒）在内的多种病毒。研究表明，PARPi与CRISPR/Cas9技术结合可通过直接靶向HBV的共价闭合环状DNA（cccDNA）显著增强抗病毒效果。斯坦帕利（Stenoparib）对SARS-CoV-2和季节性人冠状病毒HCoV-NL63显示出剂量依赖性的抗病毒活性，其通过双重作用机制干扰病毒进入和复制。奥拉帕利通过抑制PARP1活性、调节炎症细胞因子、减少白细胞浸润和抑制NF-κB信号通路，可改善小鼠IAV诱导的肺炎。在HPV相关肿瘤中，临床前和早期临床研究表明，PARPi通过增强放疗和顺铂等DNA损伤治疗的敏感性发挥抗肿瘤作用。
PARP抑制剂在其他疾病中的应用
PARPi在由DNA损伤、氧化应激和炎症信号驱动的非恶性肿瘤疾病中也显示出治疗潜力。在神经退行性疾病中，选择性PARP1抑制剂PJ34在实验性创伤性脑损伤（TBI）中显示出显著的神经保护作用。PARP14抑制剂（如RBN-3143）在临床前研究中显示出对特应性皮炎（AD）的治疗潜力。在心血管疾病中，多种PARPi通过抑制PARP1的过度激活，减少NAD+和ATP的消耗，从而减轻氧化应激和炎症反应，保护细胞免于坏死。在器官纤维化中，PARPi（特别是HYDAMTIQ）通过抑制TGF-β信号传导、减少成纤维细胞活化来减轻肺纤维化进展。
PARP抑制剂的临床治疗耐药性
PARPi耐药是一个动态过程，随着疾病进展和治疗持续时间而演变。在卵巢癌中，持续循环肿瘤DNA（ctDNA）监测发现约28%的患者在治疗后期出现HRR相关基因的获得性突变，导致对PARPi的敏感性显著降低。耐药机制还包括KAT6A介导的液液相分离（LLPS）降低了PARP1在DNA损伤位点的滞留，以及PARP1-药物复合物解离动力学的变化。在病毒相关癌症中，如EBV阳性胃癌，EBNA1通过抑制ATR激酶活性增强对奥拉帕利的敏感性，但长期治疗可能通过p38 MAPK通路激活或ATR补偿性激活导致耐药。鉴于这些时间和背景依赖的耐药机制，PARPi单药治疗不足以确保持久反应。合理的联合策略，如PARPi与ATR/CHK1抑制剂、表观遗传调节剂或免疫检查点阻断剂的联合，为重新敏化肿瘤和增强抗肿瘤免疫力提供了有希望的途径。
PARP抑制剂的潜在副作用和安全问题
尽管PARPi通常耐受性良好，但其毒性谱并不均匀，且深受PARP酶的细胞和组织特异性表达、药物特异性药效学以及器官水平药代动力学的影响。血液学毒性（包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少）是最常见的不良事件，反映了骨髓区室的高敏感性。临床上，尼拉帕利还显示出一种依赖于宿主因素的模式：基线体重较轻或血小板计数较低的患者血小板减少症的发生率更高。具有临床意义的迟发性并发症包括骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML），通常发生在长期暴露后，被认为代表了器官特异性（造血）毒性。在胃肠道方面，恶心、呕吐和疲劳是经常报告的不良事件。尼拉帕利与高血压和心动过速相关，需要在治疗早期密切监测血压。在肝脏方面，卢卡帕利常与ALT/AST的一过性升高相关。肾脏毒性也表现出器官特异性模式：奥拉帕利抑制近端肾小管转运蛋白（OCT2和MATE1/2-K），导致血清肌酐良性升高，而无真实肾小球滤过率（GFR）损伤。为了降低细胞和组织特异性毒性，新兴策略包括开发选择性PARP1抑制剂（如sarup
