《Cellular and Molecular Neurobiology》：Risk Assessment of Serum Biomarkers with Perioperative Neurocognitive Dysfunction in Elderly Patients Undergoing Thoracic Surgery: A Prospective Cohort Study
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本研究针对老年胸科手术患者围术期神经认知功能障碍(PND)缺乏早期客观诊断标志物的临床难题，通过前瞻性队列研究首次发现术后血清脂联素(APN)、水通道蛋白4(AQP4)和脑源性神经营养因子(BDNF)水平升高是PND的独立保护因素(HR分别为0.307/0.204/0.382)，且三指标联合预测模型展现出优异诊断效能(AUC=0.91)。该研究为PND的早期预警提供了新型血清生物标志物组合策略。
当银发浪潮席卷全球，老年外科手术患者数量持续攀升，一个隐匿的"术后刺客"——围术期神经认知功能障碍（Perioperative Neurocognitive Disorders, PND）正悄然引发医疗界的重点关注。这种在手术麻醉后出现的认知功能下降，犹如在老年患者的大脑中投下一片迷雾，表现为记忆力减退、注意力涣散和执行功能受损。特别是在创伤较大的胸科手术后，PND发生率可高达39.6%，不仅延长住院时间、增加再入院率，甚至与更高的死亡率密切相关。
然而，PND的临床诊断目前主要依赖迷你精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）等主观神经心理学测试，缺乏客观、可量化的生物学标志物，导致早期识别和干预困难重重。正如黑暗中需要明灯指引，寻找可靠的PND生物标志物成为破解这一临床难题的关键突破口。
在此背景下，由张智静、王迪、钟日光等研究人员组成的研究团队在《Cellular and Molecular Neurobiology》期刊上发表了一项创新性研究，将目光投向了血清中的分子信号。研究人员提出一个科学假设：手术创伤会引发机体保护性应激反应，而这种反应的强弱可能与PND的发生发展密切相关。基于前期研究线索，团队重点关注了五类可能与神经保护相关的血清生物标志物：具有抗炎、抗氧化作用的脂联素（Adiponectin, APN）；参与细胞内信号转导的环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）和蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）；维持脑内水平衡的水通道蛋白4（Aquaporin-4, AQP4）；以及促进神经元存活和突触可塑性的脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor, BDNF）。
研究团队设计了一项前瞻性队列研究，招募了60名接受择期胸腔镜手术的老年患者。他们在麻醉前10分钟内和拔管后10分钟分别采集患者的血液样本，通过酶联免疫吸附测定（ELISA）技术精准量化了上述生物标志物的浓度变化。同时，由经过培训的研究人员在术前及术后第1、3、5天使用MMSE量表评估患者的认知功能，将评分下降超过2分的患者归类为PND组。
主要技术方法包括：前瞻性收集东莞人民医院胸外科60例老年手术患者队列，采用ELISA法检测血清APN、cAMP、PKA、AQP4和BDNF浓度，运用MMSE进行认知评估，通过逻辑回归分析和ROC曲线评价生物标志物的预测价值。
研究结果
PND患者对手术创伤的保护性应激反应减弱
对比手术前后血清生物标志物水平的变化，研究人员发现了一个有趣现象：在认知功能正常的患者中，手术后血清APN、cAMP、PKA和BDNF水平均显著升高，而AQP4水平则明显下降，这表明正常患者对手术创伤产生了强有力的保护性应激反应。相比之下，PND患者虽然也出现了cAMP和BDNF的升高以及AQP4的下降，但这些变化幅度明显较小，提示PND患者的保护性应激反应受损，可能是PND发病机制之一。
术后血清APN、PKA、AQP4和BDNF在PND患者中显著降低
直接比较PND组与正常组患者的术后血清生物标志物水平，发现PND患者的APN、PKA、AQP4和BDNF水平均显著低于正常组。这一结果进一步证实，这些生物标志物的低表达与PND发生存在关联。
血清APN、AQP4和BDNF是PND的独立保护因素
通过单因素和多因素逻辑回归分析，研究人员确证了血清APN、AQP4和BDNF是PND的独立保护因素。具体而言，APN的危险比（Hazard Ratio, HR）为0.307，AQP4的HR为0.204，BDNF的HR为0.382，均小于1，表明高水平这些因子可降低PND风险。而cAMP和PKA与PND无显著相关性。
联合生物标志物模型对PND具有优异预测价值
受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，APN、AQP4和BDNF单独预测PND的曲线下面积（AUC）分别为0.68、0.73和0.73，表现中等。然而，将三者结合的联合预测模型AUC高达0.91，展现出极高的预测准确性，为PND的早期识别提供了强有力的工具。
讨论与结论
本研究突破了传统上仅关注术前风险因素的局限，创新性地提出了"保护性应激反应受损"可能是PND的新发病机制。研究发现，胸科手术本身会引发一系列保护性应激反应，表现为APN、cAMP、PKA、BDNF的升高和AQP4的降低，而PND患者这种反应明显减弱。
特别值得注意的是，研究人员提出了APN、BDNF和AQP4可能构成一个完整的"激活-清除-修复"轴，在PND神经保护中发挥协同作用。APN作为枢纽，可能通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）增强BDNF合成，并通过抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）转录来维持AQP4的极性表达。反过来，BDNF可能通过上调AQP4转录促进神经元韧性，而AQP4依赖的类淋巴清除功能可防止神经毒性物质积累，从而保护APN/BDNF功能。这一理论框架为理解PND的分子机制提供了新视角。
研究的临床意义在于，首次证实了血清APN、AQP4和BDNF联合检测对PND的预测价值，为开发客观、量化的PND早期诊断工具奠定了基础。未来，基于这些生物标志物的风险评估模型可能帮助临床医生识别高危患者，实施针对性预防措施，如优化麻醉方案、加强围术期监护或早期药物干预，最终改善老年手术患者的长期预后。
当然，本研究作为单中心探索性研究，样本量有限，且缺乏长期认知结局数据，这些发现需要在更大规模、多中心研究中进一步验证。同时，未来研究可深入探讨这些生物标志物在不同类型认知损害中的特异性变化，以及它们在PND病理生理过程中的具体作用机制。
随着人口老龄化加剧和外科技术进步，老年手术患者数量将持续增长。这项研究为应对PND这一严峻挑战提供了新的思路和工具，标志着我们在理解和管理围术期脑健康方面迈出了重要一步。通过将分子生物学标志物与临床表型相结合，未来有望实现PND的精准预防、早期诊断和个体化治疗，让更多老年患者能够安然度过手术期，保留宝贵的认知功能和生活质量。
