《Cellular and Molecular Life Sciences》：Skin delivery and anti-inflammatory effects of the anesthetic propofol against psoriasiform lesions through KEAP1/Nrf2/HO-1 pathway activation
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本研究针对银屑病治疗中存在的药物副作用大、易复发等问题，开展了丙泊酚经皮给药抗银屑病样病变的机制探索。研究人员通过细胞实验发现丙泊酚能显著抑制角质形成细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的炎症因子释放，并证实其通过下调KEAP1、激活Nrf2/HO-1抗氧化通路发挥治疗作用。动物实验表明 topical propofol 可有效改善IMQ诱导的小鼠银屑病样症状，为麻醉药物老药新用提供了理论依据。
在全球范围内，银屑病这种慢性炎症性皮肤疾病困扰着超过1.25亿人，其特征是皮肤出现红斑、鳞屑和异常增厚。尽管现有治疗方法包括糖皮质激素、光疗和生物制剂等，但普遍存在疗效短暂、易复发、副作用明显等局限。尤其值得关注的是，73%的银屑病患者伴有心血管疾病、糖尿病等并发症，这使得开发新型安全有效的治疗方案显得尤为迫切。
在这项发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》的研究中，台湾长庚大学研究团队独辟蹊径，将目光投向了临床常用麻醉药丙泊酚。这种γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂除麻醉作用外，已被发现具有免疫调节和抗氧化特性，但对其皮肤给药治疗银屑病的潜力尚不明确。研究人员通过系列实验证实，丙泊酚可通过激活KEAP1/Nrf2/HO-1信号通路，有效缓解银屑病样炎症反应。
研究团队采用体外透皮试验(IVPT)、分子对接、细胞模型和动物实验相结合的技术路线。其中细胞实验涉及人永生化角质形成细胞(HaCaT)、分化THP-1巨噬细胞和小鼠原代中性粒细胞；动物实验使用IMQ诱导的银屑病样小鼠模型；关键技术包括免疫印迹、ELISA检测、Transwell迁移实验等。
Propofol mitigates proinflammatory effectors in activated keratinocytes
研究发现丙泊酚在100μM浓度下对HaCaT细胞无显著毒性。在TNF-α激活的角质形成细胞中，丙泊酚以浓度依赖方式显著抑制IL-6、IL-8和CXCL1的表达，100μM浓度下抑制率分别达94%、95%和84%。值得注意的是，这种抑制作用并非通过调控MAPK、Akt或STAT3信号通路实现。
Anti-inflammatory activity of propofol via redox balance
研究揭示了丙泊酚作用的新机制——通过调节氧化平衡发挥抗炎作用。丙泊酚处理6-12小时后，角质形成细胞中KEAP1表达显著下调，同时转录因子Nrf2表达增加1.7倍。更重要的是，抗氧化酶HO-1、CAT和SOD2的表达在24小时后提升2-2.5倍。化学实验证实丙泊酚具有直接自由基清除能力，100μM浓度下DPPH清除率达47%。共聚焦显微镜观察显示丙泊酚有效抑制了TNF-α诱导的细胞内ROS生成。
Propofol inhibits proinflammatory effectors and the migration of activated macrophages
在免疫细胞层面，丙泊酚同样展现出显著抗炎效果。IMQ激活的巨噬细胞中，丙泊酚可剂量依赖性地降低IL-6、IL-8和TNF-α水平。Transwell实验表明，丙泊酚能抑制40%由角质形成细胞条件培养基诱导的巨噬细胞迁移，但对其通过STAT3途径促进角质形成细胞增殖的能力无影响。
Propofol mitigates proinflammatory effectors in activated neutrophils
在中性粒细胞模型中，丙泊酚有效抑制了IMQ诱导的IL-1β、IL-6和TNF-α过表达，证实其对多种免疫细胞都具有调节作用。
Topical propofol easily permeates the skin
皮肤渗透性研究显示，丙泊酚在完整猪皮肤中的沉积量为1.19 nmol/mg，而在模拟银屑病皮肤的脱脂皮肤中增加至3.68 nmol/mg。分子对接结果表明丙泊酚与角质层神经酰胺III和VI具有较高亲和力，提示其可能通过脂质途径渗透皮肤。
Topical propofol ameliorates psoriasiform lesions in vivo
动物实验证实，局部应用丙泊酚可显著改善IMQ诱导的小鼠银屑病样症状。表型观察显示丙泊酚能减轻皮肤红斑、脱屑和增生现象。ELISA检测发现病变皮肤中IL-1β、CXCL1和TNF-α水平显著降低。组织学分析表明丙泊酚治疗使表皮厚度从167μm减少至122μm，Ki67阳性细胞数减少约三倍，巨噬细胞(F4/80+)和中性粒细胞(Ly6G+)浸润也明显减少。
Propofol causes insignificant skin toxicity
安全性评估显示，丙泊酚局部应用5天未引起显著皮肤毒性，表皮厚度和屏障功能均保持正常，表明其具有良好的皮肤耐受性。
本研究系统阐明了丙泊酚通过KEAP1/Nrf2/HO-1通路抑制银屑病样炎症的分子机制，证实其可通过局部给药有效靶向皮肤病变部位。研究结果不仅为麻醉药物老药新用提供了理论依据，更重要的是开发了一种避免全身副作用的新型银屑病治疗策略。这种以抗氧化为核心作用机制的治疗思路，为未来银屑病药物研发开辟了新的方向。
