《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》：Subgroup analyses of the phase 3 FOCUS study of melphalan/hepatic delivery system in patients with unresectable metastatic uveal melanoma
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本刊编辑推荐：针对不可切除肝转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)治疗难题，研究人员开展III期FOCUS研究的亚组分析，探讨美法仑/肝脏递送系统(Melphalan/HDS)在不同基线特征患者中的疗效与安全性。结果显示该疗法在各亚组均呈现一致疗效，尤其肿瘤负荷较低患者客观缓解率(ORR)达51.1%，中位总生存期(mOS)延长至26.7个月，且未发现累积毒性，为mUM肝定向治疗提供重要循证依据。
当阳光无法照进的眼底暗藏杀机——葡萄膜黑色素瘤(UM)作为成人最常见的眼内恶性肿瘤，虽然仅占所有黑色素瘤病例的3%-5%，却有着令人揪心的转移特性。近半数患者最终会发展为转移性疾病(mUM)，而肝脏成为癌细胞最青睐的"殖民地"，约90%的转移患者会出现肝转移。更令人担忧的是，这些患者的预后极差，传统治疗方案效果有限，中位总生存期仅约1年，医学界一直在寻找更有效的治疗突破口。
在这一背景下，美法仑/肝脏递送系统(Melphalan/Hepatic Delivery System, melphalan/HDS)作为一种创新的肝定向治疗方式登上了舞台。这种药物/器械组合能够通过经皮肝灌注(Percutaneous Hepatic Perfusion, PHP)技术，将高剂量美法仑精准递送至肝脏，同时通过活性过滤器清除多余药物，最大限度地减少全身暴露。基于III期FOCUS研究此前报告的积极结果，melphalan/HDS已于近期获得美国FDA批准，成为目前唯一获批用于mUM的肝定向疗法。
然而，FOCUS研究人群具有高度异质性，这为深入理解melphalan/HDS在特定患者亚组中的效果提供了独特机会。研究人员对这项关键研究进行了事后分析，旨在评估不同基线特征患者接受melphalan/HDS治疗的疗效和安全性差异，为临床精准治疗提供更有针对性的指导。相关成果发表在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》上。
关键技术方法
本研究对III期FOCUS研究中接受melphalan/HDS治疗的91例不可切除mUM患者进行事后分析。患者每6-8周接受一次melphalan(3.0 mg/kg理想体重)治疗，最多6个周期。通过双球囊导管隔离肝静脉流出道，经肝动脉输注美法仑后，进行30分钟冲洗并采用体外过滤降低全身暴露。主要评估指标包括独立评审委员会(IRC)根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，同时按亚组和周期分析不良事件(AEs)。
研究结果
患者基线特征与治疗反应时间
研究共纳入102例患者，其中91例接受治疗并纳入分析。患者平均分布在美国和欧洲研究中心，79.1%的患者肝受累范围为1%-25%，44%有既往治疗史，29.7%存在肝外病变。分析显示，57.6%的客观缓解发生在第1-2个治疗周期内，而33.3%的缓解出现在第4-6周期，表明部分患者可能需要更长时间治疗才能获得最佳疗效。
亚组疗效分析的一致性
在不同年龄、性别、地域、肝外病变存在与否以及既往治疗情况各亚组中，melphalan/HDS治疗的客观缓解率保持高度一致(30.0%-40.7%)，无统计学显著差异。特别值得注意的是，无论患者是否接受过既往治疗，或是否存在肝外转移，治疗获益相当，这为临床医生在选择治疗时机和患者类型时提供了重要灵活性。
肿瘤负荷与生存结局的关键影响
肝肿瘤负荷(靶病灶直径总和)低于中位值(52.99 mm)的患者展现出显著更优的疗效：客观缓解率高达51.1%，而高负荷组仅为22.2%(p=0.008)；中位无进展生存期延长近一倍(11.3 vs. 5.8个月，p=0.007)；中位总生存期也明显改善(26.7 vs. 15.4个月，p=0.008)。同样，肝受累程度1%-25%的患者中位总生存期优于26%-50%患者(22.4 vs. 16.9个月，p=0.030)。
乳酸脱氢酶(LDH)的预后价值
基线乳酸脱氢酶正常或偏低的患者中位总生存期显著优于乳酸脱氢酶升高者(23.5 vs. 15.3个月，p=0.019)，再次确认了乳酸脱氢酶作为mUM预后生物标志物的重要价值。
安全性特征的稳定性
安全性分析显示，各亚组严重不良事件(SAEs)和3/4级不良事件发生率与总体人群(45.3%和81.1%)相似，未发现累积毒性证据。按周期分析进一步证实，连续治疗不会导致毒性增加，为多周期治疗的安全性提供了保障。
研究结论与意义
这项针对FOCUS研究的亚组分析为melphalan/HDS在不可切除mUM患者中的应用提供了强有力的循证支持。研究证实，无论患者基线特征如何，包括是否存在肝外转移、是否接受过既往治疗，melphalan/HDS均能提供一致的临床获益。特别重要的是，早期干预低肿瘤负荷患者可能获得最佳疗效，这为临床治疗时机选择提供了关键指导。
与现有治疗方案相比，melphalan/HDS在客观缓解率、无进展生存期和总生存期方面均展现出优势，且安全性可控，主要毒性为血液学不良反应，与美法仑的预期毒性一致。研究结果支持melphalan/HDS作为mUM患者的重要治疗选择，尤其为那些不适合或对现有系统治疗反应不佳的患者提供了新的希望。
这一研究不仅深化了我们对melphalan/HDS疗效特征的理解，也为个体化治疗决策提供了实用指导，标志着葡萄膜黑色素瘤肝定向治疗领域的重要进展。随着更多真实世界数据的积累，melphalan/HDS有望在mUM治疗格局中扮演越来越重要的角色。
