综述：弥漫性中线胶质瘤的适应性免疫治疗新范式——整合表观遗传重编程、神经元-胶质瘤相互作用和肿瘤微环境调控

《Journal of Neuro-Oncology》：Adaptive immunotherapeutic paradigms in diffuse midline glioma: integrating epigenetic reprogramming, neuron–glioma interactions, and tumor microenvironment modulation

这篇综述系统阐述了弥漫性中线胶质瘤（DMG）免疫治疗的最新进展，重点探讨了如何通过整合表观遗传调控（如H3K27M突变）、神经元-胶质瘤突触相互作用（如NLGN3/BDNF信号）和肿瘤微环境（TME）调控来克服治疗耐药性。文章详细分析了CAR-T细胞疗法（靶向GD2/B7-H3）、疫苗策略（如H3.3K27M26-35肽段疫苗）及放射免疫治疗等新兴方案，并强调多模态联合治疗（如表观遗传药物+免疫检查点抑制剂）是未来突破耐药的关键。

DMG疾病背景与亚型

弥漫性中线胶质瘤（DMG）是儿童中枢神经系统中最具侵袭性的肿瘤之一，其特征是H3F3A或HIST1H3B/C基因的K27M突变，导致组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）全局丢失和表观遗传景观重编程。DMG多发生于脑干（称为弥漫内生性桥脑胶质瘤，DIPG），也可出现在丘脑、脊髓等中线结构。患者中位生存期仅9-12个月，传统手术和化疗效果有限，放疗仍是唯一标准疗法。

肿瘤突变负荷与新抗原

DMG的肿瘤突变负荷（TMB）极低（通常<1突变/Mb），限制了新抗原的产生。但H3K27M突变本身可作为特异性免疫靶点，例如HLA-A*02:01限制性H3.3K27M_26-35肽段能激活CD8⁺T细胞。此外，ACVR1、PPM1D等驱动突变衍生的新抗原也具潜力。通过质谱分析和高通量测序鉴定低丰度新抗原，为个性化疫苗和T细胞疗法提供基础。

免疫微环境与逃逸机制

DMG的免疫微环境呈“冷肿瘤”特征：T细胞浸润稀少、抗原呈递细胞缺失、髓系细胞主导免疫抑制。单细胞RNA测序显示，肿瘤相关小胶质细胞/巨噬细胞高表达TGF-β等抑制因子，且MHC I/II类分子表达下调。B7-H3（CD276）等免疫检查点分子过度表达进一步加剧T细胞功能障碍。血脑屏障（BBB）完整也限制药物及免疫细胞浸润。

癌症神经科学：神经元-胶质瘤互作

近年研究发现，神经元活动通过旁分泌信号（如NLGN3、BDNF）直接促进DMG生长。电镜和电生理证据证实神经元与胶质瘤间存在功能性突触（AMPA/GABA_A受体介导），这些突触可劫持突触可塑性机制驱动肿瘤增殖。更有趣的是，神经元活跃区域常伴随免疫抑制性TAMs富集，提示神经活动可能间接塑造免疫豁免微环境。

免疫检查点抑制剂（ICIs）

尽管抗PD-1/CTLA-4疗法在多种癌症中成效显著，但DMG因TMB低、T细胞浸润不足及PD-L1表达异质性，单药疗效有限。临床前研究中，抗TIM-3抗体可通过异常血管渗入肿瘤，但人体试验（如nivolumab治疗DIPG）未显示生存获益。联合策略（如ICIs+放疗/表观遗传药物/溶瘤病毒）正成为突破方向。

疫苗免疫疗法

靶向H3K27M的肽段疫苗是当前研究热点。短肽疫苗（如H3.3K27M_26-35）受HLA限制，而长肽（如27-mer H3K27M_14-40）能激活CD4⁺T细胞，跨HLA类型诱导更广免疫应答。树突状细胞（DC）疫苗（如WT1 mRNA负载）也在临床试验中探索，但需克服肿瘤免疫“冷”状态。

CAR-T细胞疗法

GD2-CAR T细胞是首个在DMG中显示临床活性的疗法：颅内输注后部分患者肿瘤缩小超50%，且出现完全缓解。B7-H3-CAR T细胞通过脑室给药（BrainChild-03试验）也展现潜力。为应对抗原异质性，多靶点CAR-T（如B7-H3/EGFR806/HER2/IL13Rα2 Quad-CAR）及逻辑门控CAR（如SynNotch系统）正在开发中。

其他细胞疗法与病毒平台

自然杀伤（NK）细胞疗法通过MHC非依赖性杀伤机制发挥作用，但需克服TGF-β抑制（如TGFβ抑制型NK细胞试验NCT04254419）。溶瘤病毒（如DNX-2401、Ad-TD-nsIL12）通过直接裂解肿瘤和局部释放细胞因子（如IL-12）重塑免疫微环境，初步临床试验显示安全性及免疫激活潜力。

放射免疫治疗（RIT）

B7-H3靶向的放射性免疫偶联物（如¹³¹I-omburtamab）通过对流增强输送（CED）技术局部递送，在DIPG患者中中位生存期延长至15.3个月。这种精准放疗策略最大限度减少脱靶毒性，为无法手术的DMG提供新思路。

系统级范式：整合免疫表观与神经免疫靶向

DMG的耐药性源于表观遗传紊乱、神经元互作和免疫豁免的多轴心协同。未来治疗需联合表观遗传药物（如EZH2抑制剂他泽司他）、免疫疗法（如CAR-T）及神经活动调节剂（如AMPAR拮抗剂）。液态活检（监测cfDNA中H3K27M动态）和影像基因组学将实现适应性治疗调整，推动DMG管理进入多模态精准时代。

结论

DMG免疫治疗正从概念走向临床。通过整合表观遗传调控、神经-免疫互作破解和局部免疫微环境重塑，联合先进递送技术（如CED、颅内输注），有望为这一致命性疾病带来持久控制。长期随访需关注神经毒性及免疫相关后遗症，确保治疗获益与生活质量的平衡。