《Journal of Affective Disorders》：Cortical microstructural alterations in first-episode and recurrent depression and their associations with gene expression profiles
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本研究通过DTI和T1加权成像比较首发（FED）与复发（RED）抑郁症患者的皮质微结构变化，发现cMD更敏感，FED患者前额叶cMD升高，RED患者扩展至额、颞、顶叶，且与HAMD、HAMA评分相关，提示少突胶质细胞异常可能驱动不同阶段抑郁的病理进程。
陈倩云|张晓静|陈胜利|徐子云|彭博|林世伟|黄宏艳|张英丽|侯刚强|邱英伟
中国深圳大学医学院生物医学工程系，国家区域关键技术创新实验室——医学超声实验室，广东省生物医学测量与超声成像重点实验室
摘要
背景
重度抑郁症的发作与大脑皮层的微结构变化有关。然而，首次发作抑郁症（FED）与复发性抑郁症（RED）之间的皮层微结构差异仍不清楚。
方法
我们招募了236名参与者（54名FED患者，138名RED患者，44名健康对照组）。使用扩散张量成像技术测量皮层平均扩散率（cMD），并通过T1加权成像评估皮层厚度和灰质体积。使用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评估抑郁和焦虑的严重程度。分析了患者组与对照组之间的差异，并将皮层cMD的空间模式与艾伦人类脑图谱中的基因表达数据进行了关联。通过遗传分析和细胞富集分析来识别生物学基础。
结果
与皮层厚度和灰质体积相比，cMD在检测FED和RED患者的皮层异常方面更为敏感。FED患者的cMD升高主要局限于前额叶皮层，而在RED患者中，这种升高还扩展到额叶、颞叶和顶叶区域（Cohen's d = 0.42–1.35）。RED患者的cMD升高与右侧操作叶的HAMD和HAMA评分呈正相关。组织水平和细胞外自由水的异常都导致了cMD的升高。细胞富集分析显示，cMD异常区域与少突胶质细胞相关基因有关，这些基因在FED中表达上调，在RED中表达下调。
结论
皮层微结构改变是一种敏感的神经影像学表型，反映了抑郁症中特定阶段的少突胶质细胞损伤。这些发现为从首次发作到复发性抑郁发作的生物学机制提供了见解，并突出了潜在的治疗靶点。
引言
重度抑郁症（MDD）是一种严重的精神疾病，其特征是持续的悲伤和对以前令人愉悦的活动兴趣减退（Marx等人，2023年）。这些症状显著损害了心理和社会功能。大约60%从初次抑郁发作中恢复的个体在其一生中至少会经历一次复发（Monroe和Harkness，2011年）。此外，每次复发都会增加后续抑郁发作的可能性（Burcusa和Iacono，2007年）。与首次抑郁发作的患者相比，复发性抑郁发作的患者在抑郁和躯体症状方面表现出更严重的症状（Roca等人，2011年）。此外，每次抑郁发作的症状严重程度往往会加剧。多次抑郁发作还与进展为难治性抑郁症的风险增加有关（Dudek等人，2010年）。然而，导致抑郁发作和复发的脑部变化的神经生物学机制仍不清楚。
在MDD中，已经广泛研究了评估大脑宏观结构变化的形态学指标，如大脑体积、皮层厚度和表面积（Shen等人，2025年；Zhu等人，2024年）。尽管在不同队列中发现了一致的结果，但在大型多站点研究中观察到的效应大小较小（Cohen's d < 0.2）（Schmaal等人，2017年；Shen等人，2025年）。此外，体积变化的敏感性有限，尤其是在FED患者中，因为它们无法区分患者和健康对照组（Schmaal等人，2016年）。因此，这些指标可能不是追踪疾病进展的最佳生物标志物。
相比之下，微结构改变可能更好地反映细微的病理过程，如神经炎症或细胞内外或血管内外的液体转移（Aronica等人，2022年；Hédouin等人，2024年）。最近，人们对通过扩散MRI评估的皮层微结构变化越来越感兴趣，特别是皮层平均扩散率（cMD）。升高的cMD值表明微结构紊乱、细胞膜损伤和突触损伤，并已被提出作为能够预测宏观皮层变化的敏感生物标志物，尤其是在阿尔茨海默病中（Rodriguez-Vieitez等人，2024年；Sun等人，2024年）。以前研究MDD中的扩散张量成像（DTI）指标时通常使用基于体素的形态测量方法，这在灰质中存在问题，因为部分体积效应和对平滑核的敏感性可能导致cMD估计的偏差。为了克服这些限制，提出了一种基于表面的方法来测量cMD（Montal等人，2018年），并在包括阿尔茨海默病（Gagliardi等人，2023年；Rodriguez-Vieitez等人，2021年；Spotorno等人，2024年）、帕金森病（Pardo等人，2024年）和额颞叶痴呆（Illán-Gala等人，2020年）在内的神经退行性疾病中进行了验证。然而，很少有研究将这种基于表面的cMD方法应用于MDD的研究。
本研究的目的是调查FED和RED患者的cMD。首先，我们评估了区域cMD的组间差异，并将这些发现与传统的形态学指标（包括灰质体积和皮层厚度）进行了比较。接下来，我们通过将体素分为FW和FW校正后的cMD来探讨导致区域cMD变化的潜在结构成分。然后，我们评估了区域cMD变化与HAMD和HAMA测量的临床症状严重程度之间的关系。最后，我们通过分析特定于脑细胞类型的基因标记物并检查大脑内的基因转录谱来探讨cMD升高的潜在分子遗传机制。
参与者
共有236名患者在中国深圳康宁医院被前瞻性地招募，获得了当地委员会的批准以及所有参与者的书面知情同意。招募的对象是在2018年10月至2020年4月期间接受住院治疗的急性中度或重度抑郁症患者。研究包括首次发作抑郁症（FED）和复发性抑郁症（RED）的患者，这些患者在入院时接受了MRI扫描（T1w和DTI）。两名临床医生确认了MDD的诊断。
人口统计学
共有236名受试者参与了这项研究，其中包括44名对照组、54名FED患者和138名RED患者。临床和放射学特征在表1中总结。各组在性别分布上没有显著差异（p = 0.46），但在年龄上存在差异（p < 0.001），FED和RED患者比对照组更年轻（两者p < 0.05）。与FED组相比，RED组的HAMD评分更高（p = 0.021），但HAMA评分更低（p < 0.01）。
灰质体积、皮层厚度和cMD的区域差异
图1和补充图1
讨论
在这项研究中，我们使用DTI来检查FED和RED患者皮层灰质内的微结构变化。与传统测量灰质体积和皮层厚度的方法相比，升高的cMD在检测微结构异常方面表现出更高的敏感性，显示出更广泛的区域差异和更大的效应大小。FED患者的cMD升高主要出现在额叶区域，而在RED患者中，cMD升高扩展到更多区域。
CRediT作者贡献声明
陈倩云：写作——审稿与编辑、原始草稿撰写、可视化、方法学、研究设计、数据分析、概念化。
张晓静：写作——审稿与编辑、验证、数据分析。
陈胜利：写作——审稿与编辑、验证、数据分析。
徐子云：写作——审稿与编辑、数据管理。
彭博：写作——审稿与编辑、资源协调、数据管理。
林世伟：写作——审稿与编辑、软件使用。
黄宏艳：写作——审稿与编辑。
资助
本研究得到了深圳市科技计划（JCYJ20240813112900002、JCYJ20230807115916035、JCYJ20240813114616022）、广东省高水平临床重点专科基金（SZGSP013）、广东省基础与应用基础研究基金（2024A1515013203、2022A1515012503）、深圳大学医学Plus计划（2024YG008）、南山科学技术项目（NS2022007）以及南山区卫生局的资助。
致谢
我们感谢所有通过参与我们的研究来支持我们工作的人士。
