《Bioengineering & Translational Medicine》：Viral vector-based gene therapies in the clinic: An update
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这篇综述系统梳理了2021年以来病毒载体基因疗法的最新临床进展，重点分析了7种新获批疗法及181项新临床试验。文章指出AAV载体仍是主导平台，其在神经、眼科及血液疾病领域应用广泛；同时非AAV载体（如HSV、腺病毒）在肿瘤治疗中展现出独特优势。综述通过疾病分类与载体类型交叉分析，揭示了载体选择与靶向组织的内在关联，为领域内研究者提供了临床转化的重要参考。
病毒载体基因疗法的临床格局演变
近年来，基因治疗领域因载体工程技术的创新和对病毒学机制的深入理解而取得显著进展。自2021年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）新批准了7种基于病毒载体的基因疗法，其中5种采用腺相关病毒（AAV）载体，巩固了其作为体内基因递送主导平台的地位。这些疗法涵盖血液、神经肌肉、皮肤和神经遗传性疾病，并根据治疗场景选用不同血清型和给药途径。疾病特异性的衣壳使用模式反映了基于解剖靶向需求的定制化衣壳工程进步。
新型载体工程技术的突破
载体工程领域的进步通过理性设计、定向进化和机器学习等手段，显著提升了病毒载体的安全性、靶向特异性和递送效率。衣壳工程仍是核心焦点，通过高通量筛选和结构引导设计，产生了可规避预存抗体且实现组织特异性靶向的定制化AAV衣壳。例如，新型AAVrh74及其变体因增强的组织趋向性和免疫逃逸能力而受到关注。同时，基因编辑系统（如CRISPR/Cas9）与AAV及慢病毒平台的结合，为单基因遗传病矫正提供了精准工具。载体基因组的优化包括采用自互补AAV（scAAV）构建体加速转基因表达，以及引入绝缘元件防止宿主基因异常激活。近期创新的声学靶向基因递送技术将工程化病毒载体与聚焦超声（FUS）结合，可非侵入性打开血脑屏障，实现中枢神经系统的精准治疗递送。
2021年以来新获批疗法全景
新获批疗法集中于治疗严重罕见病，并呈现给药途径多样化的特点：
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膀胱癌治疗：Adstiladrin（nadofaragene firadenovec-vncg）是一种基于5型腺病毒（Ad5）的基因疗法，通过膀胱内灌注递送干扰素α-2b（IFNα2b）基因，用于卡介苗（BCG）无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。
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血友病治疗：Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）使用AAV5载体递送F8基因，治疗血友病A；Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）同样基于AAV5载体，递送Padua变体FIX基因（FIX-R338L）治疗血友病B，其活性为野生型的8–10倍；Beqvez（fidanacogene elaparvovec）采用AAVrh74var衣壳，虽于2024年获FDA批准，但因市场接受度低已于2025年终止开发。
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杜氏肌营养不良症（DMD）治疗：Elevidys（delandistrogene moxeparvovec）是首款DMD基因疗法，通过AAVrh74载体递送微肌营养不良蛋白基因，但因非卧床患者死亡事件曾遭FDA暂停，后限制用于卧床患者并增加肝损伤黑框警告。
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皮肤疾病治疗：Vyjuvek（beremagene geperpavec）是首款局部给药的基因疗法，采用1型单纯疱疹病毒（HSV-1）载体递送COL7A1基因，治疗营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）。
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神经系统代谢病治疗：Kebilidi（eladocagene exuparvovec）是首款脑内给药的AAV疗法，通过改良rAAV2衣壳递送DDC基因，治疗芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症。
既往临床试验进展追踪
对2021年已识别的284项临床试验的随访显示，截至2025年，98项仍在进行，120项已完成，其余终止或暂停。AAV试验中，62项处于活跃状态，其中54项处于I/II期，6项进入III期。终止试验多因疗效不足、安全性问题或策略调整。值得注意的是，7项III期试验已完成，包括血友病A的valoctocogene roxaparvovec、血友病B的etranacogene dezaparvovec、脊髓性肌萎缩症（SMA）的onasemnogene abeparvovec等。腺病毒试验中，仅11项仍在进行，主要集中于肿瘤治疗和传染病疫苗；HSV试验中，16项处于活跃状态，其中15项涉及已获批的溶瘤病毒T-VEC（talimogene laherparepvec）的适应症拓展研究。
在研临床试验趋势分析
2015年以来病毒载体基因治疗试验启动速度显著加快，2021年后新增318项试验。AAV仍是主流载体（占主导地位），主要用于神经、眼科和血液疾病；HSV和腺病毒则集中于肿瘤治疗。临床试验阶段以早期（I/I-II期）为主，反映多数疗法仍处于探索阶段。疾病分布显示，神经疾病、眼科疾病和肿瘤是三大重点领域，代谢性疾病和血液疾病紧随其后。
AAV载体的精细化应用
AAV血清型的选择呈现疾病导向特征：AAV9凭借其穿越血脑屏障的能力成为神经疾病首选；AAV2因视网膜转导效率高而广泛用于眼科疾病；AAV5和AAV8则凭借肝向性在血友病和代谢疾病中占主导。研究者通过衣壳工程优化靶向性，并采用组织特异性启动子增强治疗精准度。同时，为降低高剂量引发的免疫反应，策略性重复给药（配合免疫抑制剂）等新方案正在探索中。
非AAV载体的差异化优势
非AAV载体在特定领域不可替代：HSV因其大容量装载和溶瘤特性，在肿瘤免疫治疗中应用最广；腺病毒常用于疫苗开发；慢病毒则通过整合特性支持长期基因表达。这些载体在肿瘤治疗中的多样性体现了对不同免疫激活机制的探索。
未来展望：下一代递送系统
未来基因治疗递送系统将向智能化、模块化发展：AAV衣壳将通过机器学习设计实现高效靶向和免疫逃逸；非病毒载体如脂质纳米粒（LNP）已在动物模型中实现碱基编辑器的肝肺靶向递送；病毒样颗粒（VLP）可编程靶向特定细胞；细胞外囊泡（EV）工程化后能递送CRISPR/Cas9至神经或视网膜。这些进展预示基因治疗将从罕见病扩展至常见病，形成病毒与非病毒载体互补的精准递送格局。
