《Cancer Nexus》：Porous Organic Frameworks-Based Nanomaterials in Colorectal Cancer Therapy: From Drug Delivery to Personalized Nano-Vaccine
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本综述系统阐述了多孔有机框架（POFs）纳米材料在结直肠癌（CRC）治疗领域的最新进展。文章重点介绍了POFs（包括MOFs、COFs、HOFs）凭借其高比表面积、可调孔结构和易功能化等特点，在靶向药物递送、放射增敏、化学动力学疗法（CDT）、声动力疗法（SDT）以及免疫治疗等方面展现的巨大潜力。同时，综述也深入探讨了POFs材料在临床转化过程中面临的生物安全性、规模化生产及靶向效率等挑战，并展望了其与人工智能等前沿技术结合，迈向个性化精准医疗的未来方向。
ABSTRACT
结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大常见原因，其发病率近年来显著上升。然而，当前主要的临床治疗方法，如手术、化疗和放疗，仍存在一定的局限性，难以实现完全治愈。近年来，随着纳米材料与肿瘤治疗领域的不断融合，多孔有机框架（POFs）因其高度可控的结构和可调节的理化性质，逐渐成为研究热点，在癌症治疗中展现出显著优势。本综述全面总结了基于POF的纳米材料在结直肠癌传统和新型治疗方法中的最新研究进展，阐明了其潜在的治疗机制，并讨论了未来研究的挑战和方向。
1 Introduction
癌症是人类健康的主要威胁，全球每年导致数百万人死亡。结直肠癌（CRC）是癌症相关死亡的第二大主要原因，约占所有癌症死亡的9.3%。CRC的发病率持续上升，与高热量、低纤维饮食、久坐生活方式等风险因素密切相关。尽管CRC治疗在过去几十年取得了显著进展，但传统治疗方法仍存在固有局限，很少能达到完全缓解。手术切除是CRC的主要治疗策略，但结直肠的复杂解剖结构常常阻碍肿瘤的完全切除，并可能导致长期术后并发症。辅助化疗通常是必要的，但其临床有效性受到药物溶解性差、非特异性生物分布和肿瘤耐药性等问题的影响。放疗提供了局部肿瘤控制，但其靶向早期微转移瘤的能力有限及相关副作用仍构成巨大挑战。这些问题凸显了对整合了安全性、肿瘤特异性和增强疗效的创新治疗策略的迫切需求。
纳米技术与肿瘤学的交叉为CRC治疗引入了新的机遇。在新兴平台中，多孔有机框架（POFs）因其高度可适应的结构和可定制的理化性质而受到广泛关注。POFs是一类有机框架材料，以其有序的多孔结构而著称，具有比表面积大、稳定性优异、孔径和孔隙率可调、易于功能化和良好的生物相容性等独特优势。根据其组成和键合相互作用，POFs可分为金属有机框架（MOFs）、共价有机框架（COFs）和氢键有机框架（HOFs）。MOFs具有金属-配体配位结构，表现出显著的pH响应性和成像能力。COFs由各种有机结构单元构建而成，具有增强的稳定性和生物相容性。HOFs通过非共价氢键相互作用形成，表现出优异的可降解性，使其特别适用于持续药物释放或作为免疫佐剂的载体。POFs，特别是MOFs，在各个领域都有广泛的应用。POFs的结构多样性和模块化可调性提供了将多种治疗模式（如化疗、光疗、免疫治疗和诊断成像）组合到单一平台中的无与伦比的机会。
2 Exploration of POFs and Their Derivatives in the Clinical Treatment of CRC
2.1 Targeted Drug Delivery
靶向递送化疗药物是POFs研究最广泛的应用之一。POFs因其大的比表面积、高孔隙率和大量可修饰的功能位点，被认为是理想的药物载体。其中，ZIF-8是一种典型的锌基MOF，具有高载药量和刺激响应控制释放特性，能在中性生理条件下保持稳定，而在酸性肿瘤微环境（TME）中特异性降解，从而实现精确的控制释放。COF材料表现出卓越的化学稳定性和可调节的孔结构。例如，一种由三聚氰胺和对苯二甲醛在水热条件下合成的COF负载5-FU并用羧甲基淀粉明胶（COF/5-FU@CMS-Gel）包覆的递送系统，实现了约93.33%的药物负载效率，并能在结直肠TME中实现pH响应释放。为了应对耐药性，研究人员开发了负载蛋白酶体抑制剂MG132的铁基MOF（MIL-88-MG132@M），通过顺序调节泛素化和磷酸化相关的表观遗传机制，有效抑制转移性CRC的进展。重要的是，POFs表面可以功能化各种靶向配体，以促进对CRC细胞的主动靶向并增强药物在肿瘤部位的积累。
2.2 Radiosensitization
放疗是CRC治疗的主要方法。然而，大多数实体瘤的缺氧特性显著降低了它们对辐射的反应性。基于POF的材料作为潜在的放射增敏剂近来引起了相当多的关注。这些材料主要通过重塑TME、增强局部能量沉积和催化活性氧（ROS）生成来增强放疗疗效。特别是，铪基MOFs（Hf-MOFs）因其高原子序数（Z = 72）而成为最引人注目的高Z金属基放射增敏剂，由于其高原子序数而增强了X射线剂量沉积。例如，由铪簇和光敏剂四（4-羧基苯基）卟啉（TCPP）构建的分级多孔MOF进一步用血红蛋白（Hb@HP(Hf)）修饰，该系统不仅改善了放射增敏作用，还减轻了肿瘤缺氧，从而有效抑制CRC进展。非金属COFs也显示出放射增敏的潜力。例如，TDI-COF纳米颗粒掺入碘以增强X射线吸收，促进了辐射诱导的DNA双链断裂和脂质过氧化，同时诱导铁死亡，显著提高了放射敏感性。
2.3 Bioimaging and Intraoperative Navigation
手术切除仍是早中期CRC患者的主要治疗策略。然而，准确描绘肿瘤边界以避免残留病灶或过度切除仍然是重大的临床挑战。由于其高功能化能力，POFs在术中成像和导航方面提供了独特的优势。MOF基材料由于其固有的金属离子掺入，表现出优异的磁共振成像（MRI）和X射线吸收特性，使其成为有吸引力的MRI或计算机断层扫描（CT）对比剂。例如，开发了一种具有集成成像、治疗和靶向功能的多功能复合材料（Gd-MOF@DOX@FA），该系统有助于在手术过程中通过MRI引导精确识别肿瘤边界，并提供持续的术后药物释放以防止复发。除了单模态成像，多模态方法也已被研究。例如，mPPy@COF-Por纳米颗粒通过在多聚乙烯醇修饰的聚吡咯上构建COF壳并随后用单胺化卟啉功能化而成，该纳米颗粒通过结合红外、光声和荧光成像实现了三模态成像，从而能够在CRC治疗期间实现实时术中多模态导航和动态监测。
3 Exploration of POFs and Their Derivatives in Novel Treatments for CRC
3.1 Chemodynamic Therapy
化学动力学疗法（CDT）是一种创新治疗方法，利用肿瘤组织中升高的H2O2水平。该策略利用Fenton或Fenton样反应将H2O2转化为高毒性自由基（如·OH），从而破坏肿瘤细胞内的氧化还原平衡并诱导凋亡。含有过渡金属（如Fe、Mn、Cu）的MOFs表现出固有的Fenton或Fenton样酶活性，有助于从H2O2高效催化羟基自由基（·OH）的产生。例如，一项研究用共聚物Pluronic F127修饰铜基MOF-199，形成了F127MOF-199系统，在酸性TME中释放铜离子，催化·OH产生并发挥化学动力学效应。COF材料具有大的比表面积和显著的稳定性，也可以通过掺入过渡金属来促进CDT。例如，三氯化铁与TAPB-DMTP-COF的胺基配位形成金属化COF材料，其中Fe3+离子可以与TME中升高的H2O2浓度参与Fenton样反应，从而启动CDT。
3.2 Photodynamic Therapy
光动力疗法（PDT）是一种治疗方法，使用光敏剂在暴露于特定波长的光时产生ROS，从而在癌细胞中诱导细胞毒性作用。然而，传统光敏剂常常因其水溶性差、肿瘤靶向性不理想和光毒性高而受到限制，这些都限制了其临床应用。POF材料是光敏剂的有前途的载体，在疗效和光响应性方面比传统光敏剂有显著改善。例如，研究人员开发了一种H2S响应的MOF材料，旨在封装光敏剂内消旋-四（4-羧基苯基）卟啉（TCPP）。在TME中，过量的H2S促进Fe3+还原为Fe2+，导致MOF降解并随后释放TCPP，这一过程在激光照射下能够在肿瘤部位实现精确的PDT。与MOFs相比，COFs具有π共轭骨架结构，在与光敏剂（如卟啉和酞菁）结合时表现出增强的稳定性，从而提高了它们在近红外激发下的稳定性和效率。
3.3 Sonodynamic Therapy
声动力疗法（SDT）是一种新型的、非侵入性的肿瘤治疗方法。与PDT类似，SDT涉及使用声敏剂结合超声波，通过外部刺激选择性靶向肿瘤组织。与PDT相比，SDT使用的超声波具有更优的组织穿透能力，使其特别适用于治疗深部组织中的癌症。尽管有潜力，SDT仍面临肿瘤缺氧环境和声敏剂生物利用度有限等挑战。POFs可以作为SDT的有效载体，其疗效可以通过金属离子优化等策略得到增强。例如，研究人员通过将Mn2+螯合到Gd-TCPP MOFs上，开发了一种MOF基纳米片GMTF，该结构易被肿瘤细胞内化，并在超声刺激下产生大量ROS，导致肿瘤生长显著抑制。由于其巨大的载药能力，COFs可用于将声敏剂纳入SDT。此外，MOFs中的金属离子通常表现出过氧化物酶样活性，促进肿瘤组织中过量H2O2分解产生氧气，从而改善肿瘤的缺氧微环境。
3.4 Combination Therapy
POF材料常被用于构建整合多种治疗模式的复合平台，并在乳腺癌等其他癌症的治疗研究中得到广泛应用。例如，研究人员开发了一种纳米杂化系统DOX-hyd-PD/ZrMOF，该系统使用PD修饰将pH响应化疗药物DOX封装在锆基MOF中，通过化疗、PDT和光热治疗（PTT）的组合实现了协同效应。此外，实证研究表明，基于POF的纳米复合材料可以将治疗模式与免疫治疗相结合。例如，研究人员开发了能够共负载OXA和吲哚菁绿的MOF基OIMH NPs，这一创新促进了化疗、PTT和免疫治疗的并发应用，同时允许通过光声成像实时监测治疗过程。同样，研究人员设计了MIL-100/MTO/HA(MMH)纳米颗粒，其中抗肿瘤药物米托蒽醌（MTO）被封装在MIL-100中，用透明质酸修饰，并与αOX40抗体共同给药，该系统有效减少了免疫抑制细胞的活性，逆转了免疫抑制性TME，并通过整合化疗、PTT和免疫治疗实现了多模式协同抗肿瘤效果。
4 Exploration of POFs and Their Derivatives in Immunotherapy for CRC
近年来，免疫治疗的发展，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs），使得“激活机体免疫系统以识别和清除肿瘤”成为癌症治疗的重要策略。然而，在CRC中，只有少数微卫星高度不稳定（MSI-H/dMMR）患者对ICIs治疗有显著反应，而大多数微卫星稳定（MSS/pMMR）患者对单一疗法反应不佳。肿瘤免疫微环境的复杂性和免疫逃逸机制的多样性是限制当前免疫治疗效果的主要障碍。具有精确可设计结构和功能的POF材料可以为免疫治疗提供新的解决方案。例如，研究人员利用生物正交化学合成了MOF@Pd-AptPDL1纳米材料，该材料同时掺入了Toll样受体7（TLR7）激动剂前药和ICI、PD-L1，TLR7激动剂和PD-L1阻断的联合作用显著增强了T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，从而有效抑制原发性和转移性肿瘤的进展。除了免疫检查点阻断策略，诱导三级淋巴结构（TLS）形成是一种有前景的免疫治疗方法。研究人员开发了TPDA-ViBT-COF纳米材料，通过PDT促进过量的细胞因子分泌，从而增强T细胞和B细胞的成熟、增殖和迁移，诱导TLS形成，并提高对ICI αCTLA-4的治疗反应率。除了这些策略，POF材料可以负载免疫刺激剂。例如，研究人员构建了硫酸软骨素/ZIF-8@MTX/TP5(CS/ZIF8@MTX/TP5)纳米颗粒，其中ZIF-8同时负载了甲氨蝶呤（MTX）和免疫调节剂胸腺五肽（TP5），并用硫酸软骨素（CS）进行表面修饰，该系统激活cGAS-STING通路，促进树突状细胞成熟和T细胞活化，并增强细胞因子分泌，从而有效抑制肿瘤进展。
5 Clinical Translation Challenges and Future Directions of POFs and Their Derivatives
5.1 Clinical Translation Challenges
尽管POFs（包括MOFs、COFs和HOFs）在小鼠模型中显示出有希望的治疗效果和材料调控潜力，但它们从基础研究到临床应用的进程受到一系列技术和系统性挑战的阻碍。
生物安全性：这些材料临床转化的关键障碍是其长期毒性、安全代谢途径和免疫原性。尽管某些MOFs掺入了已知具有生物相容性的金属，如Fe、Zn和Zr，但这些框架在复杂生理环境中的降解产物可能引发毒理学反应。金属离子的过度释放存在破坏体内离子稳态和损害器官功能的风险。此外，COFs和HOFs在人体内的降解行为和代谢途径仍未得到充分表征。未来的研究工作应侧重于开发可生物降解的MOFs和COFs，并对其长期毒理学和免疫学效应进行系统评估。
规模化生产：纳米制剂从实验室规模合成向制药级生产的转变需要解决批次稳定性、反应再现性和成本管理等挑战。目前，多孔框架的合成依赖于复杂的溶剂系统和严格的条件，这大大提高了制备门槛。未来的研究应优先开发可扩展、可重复且环境友好的合成方法，以提高生产控制的精确度，并最终符合药品生产质量管理规范标准的要求。
靶向效率：CRC具有显著的异质性，这不仅体现在其分子亚型上，也体现在TME组成、免疫状态和患者间的药物渗透性上。这种复杂性对靶向MOFs和COFs的设计提出了巨大挑战。涉及多配体协同修饰的策略是关键的发展领域。此外，利用类器官和患者来源的肿瘤异种移植模型评估靶向策略对不同CRC亚型的适用性，将有助于推动个性化治疗方法的发展。
5.2 Future Directions
POF材料开发的未来轨迹预计将从单一药物递送系统转向具有多响应协同作用的集成诊断治疗（诊疗）平台。MOF/COF材料的可编程属性促进了多种治疗模式（包括化疗、CDT、PDT、SDT和免疫治疗）以及各种成像技术的结合，从而能够根据特定疾病状况进行精确诊断和反馈控制的药物释放。此外，基于光、热和磁系统的多模式外部刺激控制平台的进步有望显著提高治疗精度和成像分辨率。
5.3 Interdisciplinary Prospects
MOFs和COFs等纳米材料的发展需要化学、材料科学、生物学和临床医学等多学科的融合。它们未来的进展在很大程度上依赖于深刻的跨学科合作。值得注意的是，人工智能（AI）和高通量筛选技术的结合为预测材料结构、模拟性能和建模治疗效果引入了新方法。AI可用于通过利用材料数据库和生物医学大数据来预测新型MOF和COF复合材料的理化性质、药物释放行为和生物相容性。此外，放射组学和多组学分析技术的整合能够实现更精确的患者分层和个性化治疗计划的制定，从而推动材料设计与精准医学的协同发展。
