《Journal of Dermatological Science》：SMYD2 promotes oxidative stress-responsive lipid metabolism in melanoma by regulating H3K4 tri-methylation
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SMYD2通过表观遗传调控H3K4me3促进黑色素瘤细胞增殖和脂质代谢重编程，其机制涉及上调SOD1和GPX1减轻氧化应激。
Bing Han|Henan Si|Shuyue Yang|Zhiyang Huang|Shanshan Li|Hesong Liu|Mengdi Zhang|Lei Yao
中国吉林省长春市吉林大学第一医院皮肤性病科，邮编130021
摘要
背景
脂质代谢在癌症生物学中的作用日益受到重视，它影响着膜动态、能量稳态和细胞存活。在黑色素瘤中，脂质代谢与肿瘤进展之间的具体调控机制仍不甚清楚。表观遗传修饰因子已被认为是代谢重编程和肿瘤进展的关键调控因子。
目的
研究组蛋白甲基转移酶SMYD2在黑色素瘤中调节脂质代谢和氧化应激的作用。
方法
分析了黑色素瘤组织中的SMYD2水平及其与患者预后的关系。通过shRNA技术在黑色素瘤细胞系中敲低SMYD2，随后检测其增殖、迁移和凋亡情况。使用ChIP-qPCR方法评估SMYD2对超氧化物歧化酶1（SOD1）和谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）启动子区域H3K4（H3K4me3）的三甲基化作用。通过生化检测和Western blot技术测量脂肪酸水平和氧化应激标志物。
结果
SMYD2表达升高与黑色素瘤患者的不良预后相关。SMYD2敲低显著抑制了黑色素瘤细胞的增殖和迁移，并诱导凋亡。机制上，SMYD2直接促进了SOD1和GPX1启动子区域的H3K4me3三甲基化，增强了它们的转录。SOD1和GPX1的上调降低了氧化应激水平，进而促进了脂肪酸合成和脂质积累。
结论
SMYD2通过表观遗传方式上调抗氧化基因SOD1和GPX1，从而在黑色素瘤中发挥致癌作用，减轻氧化应激并驱动脂质重编程。这些发现揭示了一个新的SMYD2–氧化应激–脂质代谢轴，并表明SMYD2可能是黑色素瘤的治疗靶点。
引言
黑色素瘤是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，来源于黑色素细胞，具有强烈的侵袭性、高转移率和不良预后[1]。全球黑色素瘤发病率正在上升；然而，早期检测和治疗手段的有限导致约75-80%的皮肤癌相关死亡[2]、[3]。了解黑色素瘤的分子发病机制对于识别早期诊断标志物和开发靶向疗法至关重要。
脂质代谢是一个复杂的生化过程网络，调节脂质分子（包括脂肪酸、磷脂和胆固醇）的合成、降解、储存和运输[4]、[5]。过去十年中，研究越来越多地强调了脂质代谢在黑色素瘤发病机制和进展中的关键作用[6]。肿瘤细胞重新编程脂质代谢途径（如合成、分解和利用）以支持生长和存活[7]、[8]、[9]。失调的脂质网络进一步导致药物抵抗、免疫逃逸和转移[10]、[11]、[12]，这些都增强了黑色素瘤的侵袭性和治疗难度。
近年来，脂质代谢已成为黑色素瘤的一个有前景的治疗靶点[13]。值得注意的是，由糖脂代谢紊乱引起的氧化应激在黑色素瘤中起着关键作用。在这方面，Nur77保护线粒体三功能蛋白（MTP）β亚基——这是一种重要的脂肪酸氧化酶——以维持活性氧（ROS）的稳态，从而促进细胞存活[14]。这些发现突显了黑色素瘤细胞在应对代谢压力时采用的适应性代谢策略，以及氧化应激和脂肪酸氧化在黑色素瘤进展中的关键作用。
SMYD2是一种含有SET（Su(var)3-9、Enhancer-of-zeste、Trithorax）和MYND（Myeloid, Nervy, DEAF-1）结构域的甲基转移酶，它可以甲基化组蛋白和非组蛋白蛋白，从而调控癌症进展[15]、[16]。越来越多的证据表明，SMYD2在多种癌症中失调并具有致癌作用[17]、[18]、[19]、[20]。在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中，SMYD2通过甲基化雄激素受体（AR）信号通路来增强细胞对enzalutamide治疗的耐药性[17]；在结直肠癌中，SMYD2通过调节异质核核糖核蛋白K（HNRNPK）的甲基化来促进肿瘤血管生成[18]。然而，其在黑色素瘤中的作用仍不明确。
在本研究中，我们发现SMYD2在黑色素瘤中过度表达，并与不良预后相关。机制上，SMYD2促进了超氧化物歧化酶1（SOD1）和谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）启动子区域组蛋白H3的第4位赖氨酸（H3K4me3）的三甲基化，增强了它们的转录。上调的SOD1和GPX1减轻了氧化应激，进而促进了脂肪酸合成和积累。这种代谢重编程支持了黑色素瘤细胞的增殖和迁移。总之，我们的研究揭示了SMYD2通过氧化应激将表观遗传调控（H3K4me3）与脂质代谢联系起来的新作用，为黑色素瘤的治疗提供了新的见解。
部分内容摘要
细胞培养和转染
HEK293T、A375、SK-MEL-2和MV3细胞（中国科学院细胞库）在添加了10%胎牛血清（FBS，Life Technologies）和1%青霉素-链霉素的Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM，Invitrogen）中培养。WM115细胞在含有10% FBS和1%青霉素-链霉素的RPMI-1640培养基（Life Technologies）中培养。原代表皮黑色素细胞从ATCC购买，并在添加了1×...
黑色素瘤组织中SMYD2表达升高
多项研究表明，SMYD2可能是肿瘤发生的新治疗靶点[17]、[18]、[19]、[20]。我们首先使用TCGA数据库的RNA-seq数据验证了其在不同类型癌症中的表达情况。我们的分析显示，SMYD2在癌组织中的表达显著升高（图1A）。此外，如图1B和1C的箱线图所示，与正常皮肤相比，黑色素瘤组织中的SMYD2表达显著升高。
讨论
通过整合生物信息学分析和临床组织微阵列，我们首次发现SMYD2在黑色素瘤中高表达，其过度表达与患者的不良预后相关（图1）。我们对SMYD2的泛癌症分析显示，与先前的报告一致，SMYD2在多种恶性肿瘤中异常表达，包括乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌。值得注意的是，现有研究已经证明了...
资助
本研究由吉林大学第一医院2024年临床研究项目（JDYYLCYJ-20240002）和吉林大学第一医院第16届医院青年发展基金（JDYY16202512）资助。
CRediT作者贡献声明
所有作者均已批准提交的版本。作者的角色包括：LY、MDZ、BH：概念设计；BH、HNS、SYY、ZYH：数据管理；BH、HNS、SYY、ZYH：正式分析；SSL、HSL：资金获取；YL、MDZ：研究；SSL、YL、MDZ、BH、SYY：项目管理；BH、YL：监督；BH：撰写-原始草稿准备。所有作者均同意对其贡献负责，并确保所有问题都得到了适当的调查和解决。
致谢
我们感谢吉林大学第一医院转化医学研究所皮肤科的成员提供的帮助和建议。
