《The Journal of Pathology: Clinical Research》：Diagnostic utility and pitfalls of human T-lymphotropic virus serology in adult T-cell leukemia/lymphoma: evidence from a 25-year pathology-based nonendemic cohort
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本文通过25年病理队列研究，系统评估了非流行区成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）诊断中HTLV-1/2血清学的临床应用价值。研究发现单纯血清学诊断阳性预测值（PPV）为91%，而结合临床病理解读可提升至100%，提示需结合信号/临界值（S/CO）判读和分子确认（如HBZ原位杂交和tax qPCR检测前病毒载量PVL）以避免辅助T细胞表型淋巴瘤导致的假阳性。
引言
成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）是一种由人类T淋巴细胞病毒1型（HTLV-1）感染T细胞单克隆增殖所致的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。在HTLV-1非流行区如台湾，由于缺乏分子检测条件，ATLL诊断主要依赖HTLV-1/2血清学检测。然而，这种方法的诊断准确性和局限性尚未明确。本研究通过25年回顾性队列分析，结合HBZ原位杂交（ISH）和tax定量PCR（qPCR）等分子检测方法，系统评估了血清学在ATLL诊断中的效用与陷阱。
材料与方法
研究纳入台湾两家三级转诊医院25年间（2000-2024年）的881例PTCL患者。通过病理档案回顾性收集福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织标本，并由血液病理学家复核诊断。HTLV-1/2血清学状态通过医院整合医疗数据库（NTUH-iMD）获取，检测方法包括酶免疫分析法（Murex HTLV-1/2）和化学发光微粒子免疫分析法（Architect）。分子检测方面，采用HBZ ISH检测肿瘤细胞中HTLV-1病毒转录本，并以PPIB ISH作为RNA质量内参；通过靶向tax基因和RPPH1管家基因的双重qPCR检测前病毒载量（PVL），设定PVL>10%为ATLL诊断阈值。统计学分析采用Wilcoxon秩和检验和Benjamini-Hochberg校正。
结果
分子检测背景值确定
基于57例HTLV-1/2血清阴性PTCL标本的PVL分布（0%-0.03%），将PVL>0.1%定义为HTLV-1感染标志。进一步分析24例非PTCL的HTLV-1/2血清阳性患者肿瘤样本，确定PVL>10%为ATLL诊断阈值。值得注意的是，一例食管癌患者肿瘤组织PVL达11.68%，3年后发展为急性ATLL，提示潜在早期感染。
HTLV-1/2血清阳性PTCL并非均为ATLL
在44例有可用组织的血清阳性PTLC中，37例初诊ATLL经分子检测确认。3例初诊为非ATLL PTCL（2例ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤ALKnALCL，1例非特指型PTCL NOS）因PVL>10%或HBZ ISH阳性被重新归类为ATLL。另有4例血清阳性病例（2例结节性滤泡辅助T细胞淋巴瘤nTFHL-AI，1例PTCL NOS，1例NK大颗粒淋巴细胞白血病NK-LGL）缺乏分子证据支持ATLL诊断，其中3例显示边界S/CO值（1.28-6.08），提示假阳性可能。单纯血清学诊断的PPV为91%，结合临床病理解读后提升至100%，灵敏度93%，准确度93%。
假阳性机制探讨
Architect检测数据显示，ATLL患者S/CO值均>25，而非ATLL PTCL中辅助T细胞表型肿瘤（如nTFHL、蕈样肉芽肿MF）呈现S/CO值右偏分布，部分值略高于临界值（1-25）。这表明辅助T细胞表型淋巴瘤可能存在非特异性交叉反应，导致假阳性血清学结果。
血清检测时间趋势与漏诊风险
血清检测率从2005年后显著上升，近年达80%，但ATLL诊断率未同步增长。分型分析显示，ALKnALCL等易与ATLL混淆的亚型检测率反而下降。对59例无血清学数据的PTCL进行回顾性分子筛查，发现一例未分类PTCL患者PVL达156%，确诊为ATLL；另一例蕈样肉芽肿患者PVL为1.6%，提示潜在携带状态。这强调了对所有新发PTCL进行常规血清检测的必要性。
讨论
本研究揭示非流行区ATLL诊断的三大陷阱：辅助T细胞表型PTCL导致的血清学假阳性、ATLL与其他PTCL的病理学相似性、以及血清检测不全导致的漏诊。建议对所有新发PTCL进行HTLV-1/2血清筛查，但对S/CO值在1-25之间的病例需结合临床病理特征判读，必要时进行分子确认。HBZ ISH和tax qPCR各有优劣：前者在肿瘤负荷低时定位准确但敏感性受RNA质量影响，后者需肿瘤含量≥30%以保证准确性。研究局限性包括回顾性设计、假阳性病例数有限以及缺乏Western blot验证。
结论
在非流行区，HTLV-1/2血清学检测应作为PTCL常规诊断项目，但需结合S/CO值判读和临床病理关联分析。边界值结果及辅助T细胞表型病例推荐进行分子确认，以避免误诊。
