空间代谢组学揭示GLA介导的Gal2Cer/GalCer失衡作为心肌缺血-再灌注损伤的治疗靶点

《The FASEB Journal》：Spatial Metabolomics Reveals GLA-Mediated Imbalance of Gal2Cer/GalCer as a Therapeutic Target in Myocardial Ischemia–Reperfusion Injury

心肌缺血再灌注损伤的代谢异质性研究，揭示甘油磷脂和鞘脂代谢的空间分布梯度及α-半乳糖苷酶（GLA）的调控作用，通过AAV-shGla或GLA抑制剂有效改善损伤。

摘要

心肌缺血-再灌注（I/R）损伤是急性心肌梗死再灌注治疗的主要并发症，会加剧心肌坏死、损害心脏功能并恶化患者预后。严重的代谢紊乱是导致心肌I/R损伤的原因，但其空间异质性尚未完全明确。我们利用MALDI质谱成像技术结合空间分割分析，研究了小鼠心脏组织在多个时间点（30分钟缺血至7天再灌注）内的代谢物动态变化，旨在识别I/R损伤背后的关键代谢途径和调控靶点。甘油磷脂和鞘脂表现出明显的空间异质性：在整个I/R过程中，甘油磷脂的代谢持续失调，其中长链磷脂（PA、PE、PC和PS）的分布存在明显梯度——这些磷脂在远端区域富集，在边界区域减少，而在再灌注后6小时在损伤区域显著降低。鞘脂的代谢发生了动态重组，损伤区和边界区的半乳糖基神经酰胺（GalCer）含量增加，而二半乳糖基神经酰胺（Gal₂Cer）含量减少。从机制上看，能够将Gal2Cer水解为GalCer的α-半乳糖苷酶（GLA）在再灌注后的边界区域表达上调。功能验证进一步表明，通过AAV-shGla敲低心肌细胞中的GLA或使用GLA抑制剂GR181413A进行药物干预，可以有效减小心肌梗死面积、减轻病理重塑并改善I/R损伤小鼠的心脏功能。综上所述，我们的空间代谢组学研究揭示了GLA介导的Gal2Cer/GalCer失衡是心肌I/R损伤的关键调控因素，因此针对GLA进行治疗具有广阔的应用前景。

图形摘要

心肌缺血-再灌注（I/R）损伤存在空间代谢异质性：甘油磷脂（PA、PE、PC和PS）在损伤区（IZ）、边界区（BZ）和远端区（RZ）的分布存在明显差异。鞘脂（GalCer、Gal2Cer）的代谢也发生了动态变化，其中α-半乳糖苷酶（GLA）促进了Gal2Cer与GalCer之间的不平衡。通过AAV-shGLa或抑制剂干预GLA，可以减小心肌梗死面积并改善I/R损伤小鼠的心脏功能。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据公开声明

本研究生成的空间代谢组学数据已存储在Metaspace数据库平台上，该平台支持质谱成像结果的可视化。数据可通过https://metaspace2020.org/project/tl08直接访问和下载。