《The FASEB Journal》：Roles of Cellular Noncoding RNAs in Productive Infection of Influenza A Virus
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这篇综述系统阐述了宿主细胞非编码RNA（ncRNA）在甲型流感病毒（IAV）感染中的关键调控作用。文章详细总结了在IAV感染过程中表达上调或下调的多种ncRNA（如miRNA、lncRNA、circRNA等），揭示了它们通过直接靶向病毒基因组或间接调控宿主天然免疫信号通路（如RIG-I、TLR、JAK-STAT等）来促进或抑制病毒复制的复杂分子机制，为开发基于ncRNA靶向的新型抗流感治疗策略提供了理论框架。
引言：病毒与宿主的博弈
甲型流感病毒（IAV）是一种严重威胁全球公共卫生的病原体。在病毒与宿主的长期博弈中，宿主细胞不仅是被动的受害者，更是积极的防御者。近年来，一类不编码蛋白质的RNA分子——非编码RNA（ncRNA），被发现在这场博弈中扮演着至关重要的角色。IAV感染会显著改变宿主细胞中ncRNA的表达谱，这些被“激活”或“抑制”的ncRNA，如同精密的分子开关，通过多种机制深刻影响着病毒的复制、传播以及宿主的免疫应答。
IAV的生命周期与宿主免疫应答
要理解ncRNA的作用，首先需要了解IAV的入侵过程。IAV通过其表面的血凝素（HA）蛋白识别宿主细胞表面的唾液酸受体，启动内吞作用进入细胞。随后，病毒核糖核蛋白（vRNP）复合体被释放到细胞质，并转运至细胞核。在核内，病毒利用宿主细胞的转录和复制系统，合成新的病毒RNA和蛋白质。最后，子代病毒颗粒在细胞膜上组装，通过出芽方式释放，继续感染新的细胞。
面对入侵，宿主细胞并非坐以待毙。它们通过模式识别受体（PRRs），如RIG-I、TLR等，识别病毒的病原体相关分子模式（PAMPs），启动I型干扰素（IFN-I）信号通路。IFN-I的分泌会激活JAK-STAT信号通路，诱导数百种干扰素刺激基因（ISGs）的表达，从而建立强大的抗病毒状态。
上调ncRNA的调控作用
在IAV感染过程中，许多ncRNA的表达水平会显著升高，它们对病毒的影响既有“助纣为虐”，也有“奋起反抗”。
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促进病毒复制的ncRNA：一些ncRNA在感染后上调，却扮演了“内奸”的角色，帮助病毒逃避免疫清除。例如，lncRNA-PAAN通过与病毒PA蛋白结合，促进功能性RNA聚合酶（RdRp）的组装；而lncRNA-IPAN则通过与PB1蛋白结合，拮抗RIG-I/TRIM25介导的PB1降解，从而稳定病毒蛋白。此外，circRNA_0050463通过“海绵吸附”作用，竞争性结合miR-33b-5p，解除了后者对EEF1A1的抑制，从而促进了IAV的蛋白质合成。
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抑制病毒复制的ncRNA：更多上调的ncRNA是宿主的“卫士”。例如，circVAMP3通过直接与病毒NP和NS1蛋白结合，干扰vRNP复合体的活性，从而抑制病毒复制。U1 snRNA则通过直接促进IFN-I和ISG的表达，并促进RIG-I的活化，来增强宿主的防御能力。此外，一些miRNA，如miR-101，在感染后期通过靶向mTOR的3'UTR来抑制其表达，从而抑制病毒复制。
下调ncRNA的调控作用
与上调ncRNA相对应，IAV感染也会导致许多ncRNA的表达水平下降。这些下调的ncRNA通常具有抗病毒功能，它们的沉默为病毒复制创造了有利条件。
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直接靶向病毒基因组的ncRNA：一些下调的ncRNA能够直接攻击病毒。例如，miR-205-5p和miR-431-5p能够显著抑制病毒NP基因的表达；而miR-204和miR-4331则分别靶向病毒的HA和NS1基因，抑制其表达。
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调控宿主免疫应答的ncRNA：更多下调的ncRNA通过调控宿主免疫信号通路来发挥抗病毒作用。例如，miR-9-1通过靶向TNKS1，增强IFN-I信号通路；而miR-30则通过抑制SOCS1和SOCS3的表达，激活JAK-STAT信号通路，促进ISGs的表达。此外，let-7家族成员（如let-7b和let-7e）可以作为TLR的配体，抑制TLR信号通路，从而抑制病毒复制。
其他调控IAV复制的ncRNA
除了表达水平发生显著变化的ncRNA外，还有一些ncRNA虽然表达量不变，但同样在IAV感染中发挥着重要作用。
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直接靶向病毒：miR-188-3p能够精确靶向IAV的PB2 mRNA，显著降低PB2蛋白的表达，从而有效抑制多种流感病毒的复制。
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调控病毒蛋白功能：circCBP能够直接与病毒NS1蛋白结合，减轻NS1对抗病毒免疫应答的抑制作用。同时，NS1与NP的相互作用会减少NP与病毒聚合酶亚基PB1和PB2的结合，从而阻断vRNP的活性。
结论与展望
ncRNA在IAV感染中扮演着复杂而关键的角色，它们构成了一个精细的调控网络，深刻影响着病毒与宿主的相互作用。深入揭示ncRNA的作用机制，不仅有助于我们更全面地理解病毒感染的分子基础，也为开发新型抗病毒药物和诊断标志物提供了新的思路和靶点。未来，随着研究的深入，基于ncRNA的精准医疗策略有望为流感防控带来新的突破。
