《Nature Communications》：The Health for Life in Singapore (HELIOS) Study: delivering precision medicine research for Asian populations
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《自然·通讯》最新发表新加坡HELIOS队列研究，针对亚洲人群在精准医学研究中的代表性不足问题，通过对10,004名华裔、印度裔和马来裔人群的多组学分析（全基因组测序、DNA甲基化、代谢组等），揭示了三大亚洲族群在临床表型、基因组调控和代谢特征上的显著差异，发现当前跨种族多基因风险评分（PRS）未能解释印度和马来人群2型糖尿病（T2D）的超高风险，而DNA甲基化差异与饮食质量、肥胖等环境因素密切关联。该研究为亚洲慢性病机制研究和精准医疗策略开发提供了关键资源。
随着全球人口老龄化进程加速，糖尿病、心血管疾病、癌症等慢性疾病已成为威胁人类健康的主要负担。尤其值得关注的是，亚洲地区正面临慢性病发病率的快速增长，这与欧洲和北美地区趋于稳定或下降的疾病负担形成鲜明对比。目前亚洲已有2.96亿糖尿病患者，预计到2045年将增至4.12亿。与此同时，亚洲心血管疾病死亡人数从1990年的560万激增至2019年的1080万，几乎翻了一番。
面对这一严峻挑战，精准医学为慢性病的预防和治疗提供了新思路。然而，当前大多数人群队列研究和基因组数据库主要基于欧洲血统人群，亚洲人群在这些研究中的代表性严重不足。这不仅造成了全球健康不平等问题，也限制了对亚洲特有疾病机制的理解和精准医疗策略的制定。
新加坡作为一个多元种族的东南亚城市国家，其人口主要由华裔（东亚）、马来裔（东南亚）和印度裔（南亚）组成，为研究不同亚洲族群的健康差异提供了独特机会。依托先进的医疗和研究基础设施，新加坡启动了“新加坡健康生活（HELIOS）”研究，旨在建立针对亚洲人群的精准医学研究平台。该项研究成果近期发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上。
研究方法概述
HELIOS研究在2018年至2022年间招募了10,004名30-84岁的新加坡亚洲居民，包括6,784名华裔、1,807名印度裔和1,354名马来裔。研究采用前瞻性队列设计，收集了全面的临床表型、行为数据、环境暴露信息和生物样本。关键实验技术包括：全基因组测序（30x深度）、DNA甲基化芯片（EPIC阵列，检测837,722个CpG位点）、血浆代谢组学分析（1,073种代谢物）和全血RNA测序（12,434个基因）。研究还创新性地通过新加坡卫生部TRUST平台，将95%参与者的研究数据与国家健康记录（1998-2020年）进行安全链接，获得了160万项实验室检测结果和77万条处方记录。
研究结果
健康结局在亚洲人群中的差异
尽管年龄和性别分布相似，HELIOS队列中的三大亚洲族群在疾病负担和临床相关表型上表现出显著差异。印度裔和马来裔参与者相比华裔有更高的高血压、肥胖和2型糖尿病患病率，以及更频繁的抑郁和焦虑症状。腰围、腰臀比和内脏脂肪质量也在印度裔和马来裔中最高，伴随甘油三酯、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖、胰岛素和C反应蛋白（CRP）水平的升高。这些健康差异反映了中国、马来西亚和印度本国人群的健康差异模式。
与慢性病相关的行为和上游暴露因素
环境因素分析显示，食品相关设施密度和公私住房比例与糖尿病患病率密切相关。虽然印度裔参与者的DASH（防治高血压膳食方法）饮食质量评分最高，但这与其较高的肥胖率和不良代谢特征形成鲜明对比。同样，印度裔和马来裔的总体力活动水平较高，但这并未改善其不利的肥胖和代谢模式。这表明在北美和欧洲背景下开发的饮食评分可能不适用于准确预测亚洲人群的疾病结局。
DNA序列变异和功能基因组多样性
全基因组测序揭示了2.52亿个变异，其中95%的常染色体单核苷酸多态性（SNP）为罕见变异（次要等位基因频率MAF<1%）。人群结构分析将参与者清晰地分为三个主要祖先群体。多基因风险评分（PRS）分析显示，尽管跨种族的2型糖尿病PRS在三个亚洲亚组中相当，但印度裔和马来裔的2型糖尿病风险是华裔的三倍。估计PRS的微小增加仅能解释约5%的风险差异，表明当前跨种族全基因组关联研究确定的遗传因素对印度裔和马来裔较高的2型糖尿病风险贡献有限。
DNA甲基化分析发现了16,444个在亚洲族群间高度差异的CpG位点（P<2.9×10?8）。这些族群特异的甲基化扰动富集在DNase超敏感位点、组蛋白标记、增强子和启动子区域，表明存在族群特异的基因组调控模式。这些差异甲基化位点与多形性腺瘤基因1（PLAG1）等转录因子的结合位点重叠，而PLAG1与胰腺发生、胰岛素分泌和糖尿病有关。
亚洲人群中的代谢变异
代谢组学分析确定了153种在三大亚洲族群间显著差异的血浆代谢物（P<1×10?5）。印度裔和马来裔相比华裔有较低的脂质代谢物水平和较高的氨基酸和核苷酸水平。63%的脂质代谢物与高血压、肥胖、2型糖尿病或心血管疾病呈负相关。遗传祖先、年龄、性别、饮食和体重指数（BMI）均是这些差异代谢物血浆浓度的决定因素。
亚洲人群中的基因表达多样性
RNA测序鉴定出2,972个在族群间差异表达的基因（P<1.34×10?6）。基因集富集分析显示这些基因在炎症过程、产热作用和COVID-19易感性方面富集。基因组关联分析发现，1,177个差异表达基因受顺式作用遗传变异显著影响，其中76个基因的顺式表达数量性状基因座（cis-eQTL）在最大的公开血液eQTL数据库eQTLgen中未报道。
通过亚洲人群分子流行病学研究的发现潜力
对153种族群多样性血浆代谢物的全基因组关联研究确定了140个基因组位点中的365个独立遗传变异，与113种代谢物显著相关。摘要数据孟德尔随机化（SMR）分析确定了1,176个显著的基因-代谢物对，共定位分析显示其中79对可能共享一个共同的因果变异。
与国家健康和行政记录的链接
通过国家健康数据链接，研究证实了糖尿病风险的年龄分层和种族差异，参与者中老年人、肥胖和空腹血糖受损者的发病风险最高。这种安全的记录链接方法在亚太地区尚无先例，将有力推动研究目标的实现。
测量的可重复性
对398名参与者一年后进行的重复评估显示，所有评估领域均存在中度至高度的组内相关性，表现与英国生物样本库和其他主要人群研究相当或更好。
结论与意义
HELIOS研究建立了针对亚洲人群的深度表型纵向人群队列，填补了亚洲人群在精准医学研究中的代表性空白。研究揭示了亚洲不同族群在行为、环境、基因组和分子层面的多样性，以及这些因素与健康结局的复杂关联。特别是，研究发现当前跨种族遗传研究未能充分解释亚洲族群间的健康差异，强调了环境因素和表观遗传调控的重要性。
该研究成功实现了与国家级健康数据的安全链接，为丰富基线表型和识别纵向健康结局提供了强大机会。富含多层面基线数据和长期随访的HELIOS研究为生物医学研究人员提供了世界级资源，有助于在以往不可能的细节水平上研究影响亚洲人群健康的行为、环境、基因组和分子因素。HELIOS研究中建立的基于人群的研究方法也为正在进行的10万人新加坡精准医学队列（SG100K）研究提供了蓝图，将推动亚洲人群精准医学的国家级努力。
