《Signal Transduction and Targeted Therapy》：mTOR signaling networks: mechanistic insights and translational frontiers in disease therapeutics
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本综述系统梳理了mTOR信号通路五十年研究历程，深入解析了其作为细胞生长代谢核心调控枢纽，整合营养、生长因子、应激等信号，通过mTORC1/2复合物调控蛋白质合成、自噬、线粒体稳态等关键细胞过程的核心机制。文章特别强调了mTOR信号与线粒体调控之间的动态互作及其在癌症、衰老、神经退行性疾病、免疫代谢疾病等重大疾病发生发展中的作用，并展望了靶向mTOR通路的新型治疗策略（如第三代抑制剂RapaLink-1）的转化前景。
HISTORY OF MTOR RESEARCH
mTOR研究的历程始于1975年雷帕霉素的发现。这一年也是加拿大科学家斯坦利·斯科里纳组织的医学远征复活节岛（当地名Rapa Nui）60周年，远征队成员乔治·诺格拉迪采集的土壤样本中分离出能产生雷帕霉素的细菌1,2。最初发现雷帕霉素具有抗真菌和免疫抑制潜力4，1984年其抗癌活性被揭示。1991年，迈克尔·霍尔团队在酵母中鉴定出TOR1和TOR2基因，介导对雷帕霉素的敏感性。约三年后，四个独立实验室几乎同时发现了哺乳动物中的同源物，并最终命名为mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）。自此，mTOR研究进入快车道，年均发表论文超5000篇，主要围绕其分子机制解析和靶向治疗策略开发两大方向展开。
STRUCTURES OF MTOR AND ITS COMPLEXES
mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶（PI3K）家族。其N端包含约20个HEAT重复序列，C端包含FAT、FRB（FKBP12-雷帕霉素结合）、激酶和FATC等结构域。mTOR主要形成三种复合物：对雷帕霉素敏感且由mTOR、mLST8和RAPTOR组成的mTORC1；对雷帕霉素不敏感且由mTOR、mLST8、mSIN1和RICTOR组成的mTORC2；以及新发现的、功能尚不明确的mTORC3。mTORC1呈菱形二聚体结构，RAPTOR与其N端相互作用，对复合物组装、亚细胞定位及底物招募至关重要。mTORC2也为二聚体，RICTOR在其中的空间位置阻碍了FRB结构域与FKBP12-雷帕霉素复合物的结合，解释了其急性雷帕霉素不敏感性。mTORC1主要定位于溶酶体膜和高尔基体，而mTORC2可见于质膜、线粒体外膜和内吞囊泡。目前已鉴定出约60个mTORC1直接底物（如S6K1、4E-BP1、TFEB/TFE3、ULK1）和约30个mTORC2直接底物（如AKT、PKC、SGKs），它们广泛调控转录、翻译、自噬等生命活动。
REGULATION OF NUTRIENT AND STRESS SIGNALING UPSTREAM OF MTORC1
mTORC1作为关键的营养传感器，通过RHEB和RAGs两类小GTPase整合上游信号。氨基酸充足时，RAGA/B结合GTP，RAGC/D结合GDP，激活的RAGs将mTORC1招募至溶酶体膜，由GTP结合的RHEB完全激活。氨基酸感应主要通过GATOR1/GATOR2-RAG信号轴进行。GATOR2（由WDR24、WDR59、MIOS、SEH1L和SEC13组成）在氨基酸充足时抑制GATOR1（由DEPDC5、NPRL2和NPRL3组成），从而激活mTORC1。亮氨酸可通过SESTRIN2、SAR1B和LARS1感知；精氨酸通过CASTOR1/2感知；甲硫氨酸代谢物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）通过SAMTOR感知。此外，葡萄糖缺乏可通过AMPK激活抑制mTORC1；脂质（如胆固醇、ω-6亚油酸）也可通过特定传感器（如LYCHOS、SLC38A9、FABP5）调节mTORC1。DNA损伤通过ATM/ATR/DNA-PK等传感器抑制mTORC1活性。这些复杂的调控网络确保了mTORC1能精确响应胞内外环境变化。
UPSTREAM REGULATION OF MTORC2
mTORC2主要受生长因子（如胰岛素）调控。胰岛素刺激导致PtdIns(3,4,5)P3水平升高，与SIN1的PH结构域结合，解除其对mTORC2的自抑制，并促进mTORC2招募至质膜磷酸化AKT。G蛋白偶联受体（GPCRs）激活、氨基酸（可能通过细胞内pH变化）以及葡萄糖饥饿（通过AMPK）也能调节mTORC2活性。
DOWNSTREAM OF MTORC1
mTORC1在下游发挥广泛调控作用：在转录后水平，通过S6K1影响选择性剪接和m6A RNA修饰；在翻译水平，通过磷酸化4E-BP1和激活S6K1促进蛋白质合成，特别是含TOP基序的mRNA（编码核糖体蛋白等）的翻译；它还调控核糖体生物发生。在代谢方面，mTORC1通过激活CAD促进嘧啶合成，通过ATF4、MYC等调控嘌呤合成；通过激活SREBP转录因子促进脂质合成。mTORC1是自噬（包括线粒体自噬）的关键负调控因子，其通过磷酸化ULK1/2和ATG13抑制自噬起始。此外，mTORC1还能通过调控蛋白酶体亚基表达影响泛素-蛋白酶体系统（UPS）。
DOWNSTREAM OF MTORC2
mTORC2主要通过磷酸化AKT（Ser473）来调控葡萄糖代谢、细胞骨架重组、细胞迁移等过程。AKT进而通过磷酸化并抑制TSC2等分子，与mTORC1信号形成交叉对话。
REGULATION OF MITOCHONDRIAL HOMEOSTASIS BY MTORC1 AND mTORC2
mTORC1和mTORC2在线粒体稳态中发挥核心作用。mTORC1通过转录共激活因子PGC-1α、转录因子TFEB等促进线粒体生物合成相关基因的转录；通过调控核编码线粒体蛋白的翻译影响线粒体功能。mTORC1和mTORC2也深度参与线粒体动力学（融合/裂变）的调控：mTORC1通常促进裂变（如通过4E-BP1调控MTFP1翻译），而抑制mTORC1或长期饥饿可激活mTORC2并通过SGK1-NDRG1通路促进裂变，以利于线粒体更新。两者还通过调控线粒体自噬清除受损线粒体。
mTORC1 AND mTORC2 IN MODULATING COMMUNICATION BETWEEN MITOCHONDRIA AND OTHER ORGANELLES IN CELLS
mTOR信号通路参与调控细胞器间通讯。mTORC1促进线粒体-溶酶体接触位点形成，便于胆固醇等物质运输。mTORC2则定位于线粒体相关内质网膜（MAMs），维持其完整性，调控钙信号和脂质转移，从而影响细胞代谢和胰岛素信号。mTORC1还参与细胞间线粒体通过隧道纳米管（TNTs）的转移过程。
ROLE OF mTORC1 IN THE SENSING OF DEFECTIVE MITOCRIA
mTORC1参与感知线粒体损伤。线粒体应激（如mtDNA损伤、蛋白错误折叠）可触发逆行（RTG）信号通路，通知细胞核启动修复程序。在酵母中，SEACIT（GATOR1同源复合物）参与维持液泡-线粒体接触位点。在哺乳动物细胞，线粒体应激可激活mTORC1，进而通过磷酸化ATF4上调线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）基因，协助应对线粒体功能障碍。
mTORC1 IN THE REGULATION OF MITOPHAGY
mTORC1是线粒体自噬的关键调控因子。PINK1-PARKIN依赖和非依赖（如通过BNIP3、FUNDC1等受体）的线粒体自噬途径均受到mTORC1的影响。mTORC1活性过高（如TSC2缺失）会抑制线粒体自噬，导致受损线粒体累积；而其抑制（如雷帕霉素处理）则促进线粒体自噬。SESTRIN2、CLUH等蛋白也参与mTORC1对线粒体自噬的调节。
mTORC1 AND mTORC2 IN THE REGULATION OF MITOCHONDRIAL RESPIRATION: THE TCA CYCLE, ETC AND OXPHOS
mTORC1通过调控葡萄糖代谢、丙酮酸脱氢酶（PDH）活性、TCA循环中间代谢物水平以及电子传递链（ETC）蛋白表达，深刻影响线粒体呼吸和氧化磷酸化（OXPHOS）。它还能通过上调HIF-1α促进糖酵解。mTORC2缺失也会影响TCA循环中间代谢物水平。线粒体功能障碍可通过降低ATP、激活AMPK来抑制mTORC1，形成反馈调节。
ROLE OF mTOR COMPLEXES IN MITOCHONDRIAL ROS PRODUCTION
线粒体是活性氧（ROS）的主要来源。mTORC1活性与ROS水平相互影响：高ROS可抑制mTORC1，而低水平ROS或mTORC1激活可能促进ROS产生。mTORC2也对细胞内和线粒体ROS响应至关重要。
mTORC1 FUNCTIONS IN NUCLEOTIDE BIOSYNTHESIS
mTORC1与线粒体协同调控核苷酸合成。线粒体提供能量（ATP）和前体（如天冬氨酸），mTORC1则通过S6K1磷酸化CAD促进嘧啶合成，通过ATF4等转录因子调控嘌呤合成相关酶（如MTHFD2）的表达，并促进“嘌呤体”形成，满足细胞增殖需求。
mTORC1 AND MITOCHONDRIA IN THE REGULATION OF CELL DEATH
mTORC1通过调节凋亡、铁死亡、铜死亡和焦亡等多种程序性细胞死亡形式影响细胞命运。其具体作用具有环境依赖性，通常抑制凋亡，而抑制mTORC1可诱导自噬依赖性死亡或增敏其他死亡方式。
MTOR IN PHYSIOLOGY
mTOR signaling in metabolic tissues
在肝脏，mTORC1响应胰岛素，促进糖原、脂质合成，禁食时其抑制激活自噬。mTORC2对于肝脏胰岛素信号和脂质生成至关重要。在骨骼肌和心脏，mTORC1调控蛋白质合成和细胞大小，其失调导致肌营养不良和心肌病。在白色脂肪组织，mTORC1促进脂肪生成，而mTORC2影响全身生长代谢。
mTOR in immunity
mTORC1是T细胞活化、代谢重编程（向糖酵解转变）和效应亚型（Th1、Th17）分化的关键。它同样调控CD8+T细胞效应功能和记忆形成、调节性T细胞（Treg）功能以及B细胞发育。mTORC2也参与T细胞功能调控。mTOR信号与线粒体代谢协同作用，决定免疫细胞的命运和功能。
mTORC1 modulation of aging and lifespan
抑制mTORC1（如用雷帕霉素）可延长多种模式生物的健康寿命和寿命，主要通过恢复自噬、减少蛋白质合成负担、改善线粒体功能等机制实现。但长期抑制需注意副作用（如胰岛素抵抗）。
mTOR in development
mTOR信号在发育过程中协调环境信号与内在程序，影响干细胞休眠、胚胎发育、面部表型可塑性以及轴突卓越的再生能力等。
MTOR SIGNALING IN HUMAN DISEASES
mTOR信号失调与多种疾病相关。在癌症中，mTOR通路常因上游癌基因/抑癌基因突变、mTOR本身突变或扩增而过度激活，驱动肿瘤生长、代谢重编程（Warburg效应）和治疗抵抗。在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）中，mTORC1过度激活会损害自噬/线粒体自噬，导致错误折叠蛋白和受损线粒体积累。在癫痫（特别是GATOR1基因如DEPDC5突变相关）、心血管疾病、糖尿病、LAM（淋巴管平滑肌瘤病）、线粒体病（如MELAS）等疾病中，mTOR信号异常也扮演重要角色。
MODULATING MTOR ACTIVITIES WITH MTOR INHIBITORS
针对mTOR的通路抑制剂不断发展：第一代雷帕霉素（西罗莫司）及其类似物（依维莫司、替西罗莫司）主要抑制mTORC1；第二代ATP竞争性TOR激酶抑制剂（TORKIs）可同时抑制mTORC1和mTORC2；第三代双位点抑制剂（如RapaLink-1）能克服耐药性且毒性更低。此外，还有双PI3K/mTOR抑制剂等。这些抑制剂可与基因毒药物、激素疗法、免疫检查点抑制剂等联用，提高疗效。靶向线粒体功能的药物（如二甲双胍）也可间接调节mTOR活性。
CONCLUSIONS AND PERSPECTIVES
五十年的mTOR研究揭示了其在细胞生理和疾病中的核心地位。未来研究需进一步阐明mTOR复合物在不同细胞区室的动态调控、其在组织特异性中的作用，以及如何设计更精准的靶向策略（如组织特异性递送、联合疗法）以平衡疗效与安全性，最终将基础研究成果转化为改善人类健康的临床实践。
