《Drug Design, Development and Therapy》：Drug Repurposing as an Effective Drug Discovery Strategy: A Critical Review
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本文系统评述了药物重定位（Drug Repurposing）这一新兴策略。相较于传统新药研发（de novo）动辄耗时10-17年、耗资超25亿美元且成功率仅11%的困境，老药新用通过利用已获批或临床失败的药物，将开发周期缩短至3-12年，成本大幅降低，且获批率提升至约30%。文章深入剖析了该策略在罕见病、神经退行性疾病及肿瘤等领域的巨大潜力，并指出其面临的知识产权、临床转化失败等挑战。通过整合计算生物学（如分子对接、机器学习）与多组学数据，该策略有望为全球医疗健康提供更高效、经济的解决方案。
引言：药物研发的“捷径”
在传统新药研发（de novo drug discovery）领域，高成本、长周期和低成功率已成为难以逾越的“三座大山”。据统计，一款新化学实体（New Chemical Entity）从实验室走向市场，平均需要10-17年，耗资超过25亿美元，且仅有约11%的候选药物能最终获批上市。面对这一困境，药物重定位（Drug Repurposing），即“老药新用”，应运而生。它旨在为已上市、临床失败或处于研发后期的药物寻找新的治疗适应症，从而绕过早期研发的诸多风险，被誉为药物发现领域的“捷径”。
优势与挑战：机遇与风险并存
显著优势
药物重定位的核心优势在于其“降本增效”的潜力。由于候选药物通常已具备已知的化学结构、药代动力学（Pharmacokinetics）和安全性数据，研发周期可大幅缩短至3-12年，成本也显著降低。更重要的是，对于已通过I期临床试验的“去风险”化合物，其最终获批率可提升至约30%，远高于传统新药研发的11%。此外，从监管角度看，利用现有药物数据可以简化注册资料，加速审批流程，这对于治疗罕见病、肿瘤等危重疾病具有不可估量的价值。
严峻挑战
尽管前景广阔，药物重定位并非坦途。其面临的首要障碍是知识产权问题。由于药物本身可能已过专利保护期，重新申请专利的难度较大，这直接影响了制药企业的投资回报，从而抑制了其研发热情。其次，科学转化是另一大难题。许多基于体外（in vitro）或计算预测的候选药物，在进入临床后往往“水土不服”。例如，羟氯喹（Hydroxychloroquine, HCQ）在体外实验中显示出抑制SARS-CoV-2病毒的活性，但在大型临床试验（如RECOVERY试验）中却未能证实其临床获益，最终被FDA撤销了紧急使用授权。这一失败案例警示我们，缺乏对疾病复杂性的深入理解、药代动力学障碍以及脱靶效应（Off-target Effects）都可能导致临床转化失败。
失败案例的警示：以羟氯喹为例
新冠疫情期间，羟氯喹的经历堪称药物重定位的“警示录”。早期体外研究显示其具有抗病毒活性，引发了全球范围内的“抢购潮”和紧急使用授权。然而，后续的严谨临床试验，包括著名的RECOVERY试验，均证实其对于改善COVID-19患者结局并无益处。分析其失败原因，主要包括以下几点：
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体外活性假象：其体外抗病毒活性可能源于药物诱导的磷脂沉积症（Phospholipidosis），而非特异性抗病毒作用。
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剂量不足：在人体内，安全剂量下所能达到的血浆浓度远低于体外实验所需的治疗浓度。
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确认偏倚：早期小规模、非对照研究的阳性结果导致了确认偏倚，使得临床过早采纳。
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多重假设检验：大量相关临床试验的注册，增加了出现假阳性结果的可能性。
前沿策略：从“偶然发现”到“理性设计”
历史上，许多药物的新用途源于偶然发现或意外副作用。如今，随着计算生物学和“组学”（Omics）科学的飞速发展，药物重定位正从“碰运气”走向“理性设计”。
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分子对接（Molecular Docking）：这是一种结构模拟技术，通过计算机模拟小分子配体与生物大分子靶点的相互作用，预测其最有利的结合构象。研究人员可以利用该技术，对包含上万种已批准药物的数据库（如DrugBank）进行高通量虚拟筛选，快速锁定潜在的候选药物。
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机器学习（Machine Learning, ML）：作为人工智能的一个分支，机器学习能够从海量的生物活性数据中挖掘出非显而易见的规律。通过构建预测模型，机器学习可以高效地预测药物-靶点或药物-疾病之间的关联，为老药新用提供全新的假说。
成功案例：老药焕发新生机
药物重定位已在多个治疗领域取得了令人瞩目的成功，以下是一些经典案例：
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感染性疾病：达托霉素（Daptomycin）最初用于治疗复杂的皮肤和软组织感染，现已被重新定位用于治疗菌血症、心内膜炎和慢性骨髓炎。
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免疫调节：富马酸二甲酯（Dimethyl Fumarate）通过激活Nrf2信号通路，从最初的银屑病治疗药物，成功转型为多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）的治疗药物，并正在探索其在帕金森病中的神经保护作用。
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神经精神疾病：氯胺酮（Ketamine）从一种麻醉剂，摇身一变成为治疗难治性抑郁症的“明星药物”，其快速起效的特性为患者带来了新的希望。此外，米诺环素（Minocycline）在发挥其抗菌作用的同时，也展现出在帕金森病和阿尔茨海默病中的神经保护潜力。
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代谢与心血管：利拉鲁肽（Liraglutide）从降糖药，成功拓展至肥胖管理领域，并显示出心血管获益。缬沙坦（Valsartan）和依普利酮（Eplerenone）等降压药，也被证实对慢性肾病和糖尿病肾病具有保护作用。
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抗肿瘤：一些非抗肿瘤药物也展现出抗癌潜力。例如，抗HIV药物利托那韦（Ritonavir）和驱虫药氟苯达唑（Flubendazole），均被发现在多种癌症模型中具有诱导凋亡、抑制增殖的作用。
结论与展望
药物重定位为加速药物发现、满足紧迫医疗需求提供了一条切实可行的路径。通过整合先进的计算方法、加强合作研究，并建立更灵活的监管框架，这一策略有望在未来为更多危重和罕见疾病带来及时、有效的治疗选择。
