《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》：Immunological Antagonism Between Psoriasis and Atopic Dermatitis: Pathways, Clinical Implications, and Therapeutic Perspectives
Abstract
靶向生物制剂已被证明是治疗银屑病和特应性皮炎的高效方法；然而，它们偶尔可能诱导发生相反疾病的现象，称为矛盾反应。这些反应的潜在机制在很大程度上仍不清楚。本综述总结了当前所有报道的矛盾反应病例，并整合了近期测序研究的发现，以阐明该领域的最新进展，为皮肤科医生关于生物疗法的长期使用提出了新的关切。
Introduction
在皮肤病学领域，银屑病（PsO）和特应性皮炎（AD）是两种最突出的免疫介导的炎症性皮肤病——前者主要特征为Th17失调，后者则为Th2失衡。随着生物疗法的出现，这两种疾病都进入了靶向治疗的新时代，带来了显著的临床改善。然而，这种对免疫系统的刻意调控也引发了关于潜在系统性风险的重要关切，皮肤科医生应对此保持警惕。
有趣的是，靶向银屑病中的TNF/IL-17/23轴或AD中的IL-4/13轴有时会导致表型向相反疾病转变。这种矛盾转换可能需要中断或更换治疗，从而增加疾病恶化的风险。
本综述系统总结了两疾病的潜在机制，并首次汇编了当前所有报道的矛盾反应病例。进一步阐明了这些现象的潜在原因，并强调了先进的测序技术如何加深了我们对其免疫发病机制的理解。
Contrasting Immunopathogenesis
Immunology of Psoriasis
银屑病是一种由免疫失调驱动的慢性炎症性疾病，其特征是角质形成细胞的过度增殖和异常分化。银屑病的炎症与先天性和获得性免疫反应均密切相关，其发病机制显示出显著的遗传背景。
在银屑病的初始阶段，应激状态下角质形成细胞释放的抗菌肽LL-37，与受损细胞释放的DNA/RNA形成复合物。该复合物通过Toll样受体（TLR9/TLR7）激活浆细胞样树突状细胞（pDC），诱导其产生大量I型干扰素（如IFN-α）。随后，pDC激活髓样树突状细胞（mDC）。
IL-23/Th17细胞轴是银屑病炎症环路中的核心枢纽。IL-23是驱动关键效应分子IL-17A和IL-17F产生的最重要的上游信号因子，不仅调节Th17细胞的增殖和成熟，而且在其功能中起着关键作用。值得注意的是，Th17细胞并非IL-17的唯一来源。其他免疫细胞，尤其是γδ T细胞和3型固有淋巴细胞，是皮损中IL-17的重要来源。这些细胞能对IL-23快速反应，可能在疾病的早期启动和急性加重中扮演“先锋”角色，使得炎症反应更为迅速和强大。Th17细胞通过表面归巢受体（如CCR6）识别炎症皮肤中产生的趋化信号（如CCL20），进行定向迁移并浸润真皮和表皮，进一步加剧炎症反应。
在银屑病的发病机制中，在皮肤驻留记忆T细胞和招募至局部的免疫细胞对局部抗原的再激活下，形成了以IL-23/Th17轴为中心的炎症环境。IL-17A已被证实是直接导致角质形成细胞异常增殖、趋化因子产生和表皮中性粒细胞积聚的关键因子。TNF-α和IFN-γ则放大炎症反应，促进真皮血管扩张、充血和淋巴细胞浸润。IL-22是驱动角质形成细胞过度增殖和异常分化的关键因子，导致表皮增厚和大量银白色鳞屑的形成。而这些细胞因子与角质形成细胞之间形成的自我放大的炎症环路，使得皮损顽固持续、慢性化并边界清晰。
这个过程由IL-23等细胞因子持续，形成了一个自我放大的炎症环路。皮损中的免疫细胞激活角质形成细胞，而异常的角质形成细胞反过来维持并放大免疫反应。这种恶性循环的存在被认为是银屑病慢性发展和频繁复发的根本免疫学基础。
Immunology of Atopic Dermatitis
特应性皮炎，通常称为湿疹，是一种常见的、慢性的、复发性炎症性皮肤病。与银屑病相似，它也是一种免疫介导的疾病，但其免疫机制截然不同。特应性皮炎的核心在于皮肤屏障缺陷与免疫失调之间的恶性循环，涉及多个免疫通路，并在不同阶段和亚型中动态变化。
AD的免疫机制主要特征为2型免疫反应，尤其在急性期以及亚洲人群或早发型中更为明显。上皮屏障受损后，角质形成细胞等首先释放警报因子，如胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-25和IL-33。这些细胞因子直接激活2型固有淋巴细胞（ILC2s），使其快速产生IL-5、IL-9和IL-13。同时，也能被激活的树突状细胞随后驱动初始T细胞分化为Th2细胞。最后，激活的ILC2s和Th2细胞共同作用，大量释放一系列细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-9、IL-13和IL-31。这导致嗜酸性粒细胞增多、免疫球蛋白E（IgE）大量产生及相关炎症，从而引起AD的典型病理变化。
IL-4和IL-13在Th2免疫反应中具有协同和互补的核心功能。具体而言，IL-4是驱动初始T细胞分化为Th2细胞的关键诱导因子。同时，它也是促进B细胞类别转换和大量IgE产生的主要细胞因子。IL-13则主要作用于组织细胞，通过下调关键屏障蛋白（如丝聚蛋白）的表达，直接破坏皮肤屏障的完整性。这两种细胞因子共同形成了一个自我强化的炎症环路：IL-4确保Th2细胞的持续激活和增殖，而IL-13通过破坏上皮屏障，为外界过敏原的入侵创造条件，从而持续刺激Th2免疫通路。
IL-31在连接免疫系统和神经系统方面扮演独特角色。IL-31主要由激活的Th2细胞产生，直接在感觉神经元上激活瘙痒相关神经通路。这种强烈的瘙痒效应导致患者出现特征性的搔抓行为，进一步损害本已脆弱的皮肤屏障。这形成了Th2免疫激活-IL-31产生-瘙痒-搔抓-屏障破坏-进一步Th2激活的恶性循环。值得注意的是，IL-31的产生本身也受到IL-4和IL-13的正向调控。
AD患者的免疫反应也可表现为Th1、Th17和Th22通路上调，其中Th1与慢性皮损尤其相关，而Th17在亚洲人群中特征更为突出。
Antagonistic Mechanism
The Mutual Inhibition Between Th1/Th17 and Th2
银屑病和AD是两种最常见的慢性炎症性皮肤病，它们在临床表现、免疫学特征和组织病理学上表现出显著差异。传统上，银屑病被定义为以Th1/Th17型免疫反应为主的疾病，而特应性皮炎被定义为以Th2型为主的疾病。大量临床和基础研究证据表明，这两种疾病的免疫通路之间存在拮抗关系。Th1/Th17细胞与Th2细胞及其特征性细胞因子之间形成了双向抑制的免疫网络。Th1/Th17和Th2免疫轴之间存在动态平衡，抑制一方会导致另一方占主导地位。
在这个动态平衡的免疫网络中，IFN-γ作为Th1细胞的主要细胞因子之一，不仅直接抑制Th2免疫反应的发生，还进一步强化Th1/Th17的免疫活性。这种抑制作用主要体现在转录水平上，IFN-γ通过激活STAT1信号通路，抑制对Th2分化至关重要的关键转录因子GATA3的表达，从而从源头上阻止初始T细胞分化为Th2细胞。IFN-γ还能抑制Th2特征性细胞因子的产生，从而削弱Th2炎症的核心组成部分。IFN-γ甚至能进一步增强Th1免疫反应。此外，IFN-γ还能通过调节巨噬细胞和树突状细胞的功能，塑造一个不利于Th2反应的局部免疫微环境。
研究表明，IL-4和IL-13作为典型的Th2细胞因子，与Th17通路存在经典的相互抑制关系。IL-4和IL-13可通过激活STAT6抑制Th17细胞的分化和功能。这在AD、银屑病和感染的模型中均有发现。进一步研究表明，IL-4可通过抑制STAT3和RORγt的表达，阻止初始T细胞分化为Th17细胞。此外，有学者假设，在AD等Th2主导的疾病中，IL-4和IL-13可能通过抑制角质形成细胞终末分化相关基因（例如FLG、LOR、CDSN）的表达，间接改变局部细胞因子环境。这种抑制可能减弱组织对IL-17信号的反应性。然而，这一假设仍有待实验证据进一步验证。由IPSE/α-1等抗原诱导的IL-13可能抑制Th17通路，尽管其在人类疾病中的病理相关性尚不清楚。
The Differences in Keratinocyte Response to Various Cytokines
在经典的相互拮抗模型中，虽然免疫细胞间的相互作用是核心，但角质形成细胞能够解读并响应各种细胞因子信号，从而放大和凸显不同的免疫特征。在银屑病中，角质形成细胞对IL-17/IL-22表现出增殖反应，促进细胞增殖，抑制分化，并释放趋化因子。在AD中，角质形成细胞对Th2信号表现出屏障破坏反应，通过IL-4/IL-13下调屏障蛋白，损害皮肤防御功能。这种差异化的反应机制使得角质形成细胞不仅是免疫反应的参与者，更在两种疾病的免疫对立中扮演决定性角色。
Shared Pathways May Act as a Bridge
尽管PsO和AD表现出对立的免疫反应，但它们之间存在多个共享的免疫通路。这些关键的桥梁连接了两种疾病。这些重叠机制凸显了其发病机制的复杂性，并为潜在的治疗靶点提供了有价值的见解。
AD的免疫机制并非单一的Th2模式。存在由IL-23/IL-17轴和TSLP等因素驱动的免疫通路重叠，这与PsO相似。这导致了疾病的异质性和治疗反应的变异性，在亚洲人群中尤为明显。此外，角质形成细胞分泌的TSLP不仅能驱动Th2反应，在某些背景下还能与IL-17驱动的炎症相互作用，从而调节免疫反应的方向。另外，作为这些信号的下游整合点，JAK-STAT通路能够整合来自银屑病和AD的各种细胞因子信号。IL-36是一种强效促炎因子，在AD的严重亚型中也会上调。它成为皮肤屏障破坏与放大炎症反应之间的关键连接。
总之，这些共享的免疫通路表明，银屑病和特应性皮炎之间的免疫对立并非完全独立。相反，它们之间存在着复杂而动态的相互作用，这为开发跨疾病、广谱治疗策略提供了新的理论基础。
Clinical Presentations and Epidemiological Support
AD和PsO作为常见的慢性炎症性皮肤病，其发病机制呈现出相反的趋势，这得到了大量临床观察和流行病学研究的证明。这种负相关提供了有力的人口学和临床支持。
The Coexistence of Psoriasis and Atopic Dermatitis in a Single Patient is Exceedingly Rare
在临床实践中，遇到同时诊断为经典AD和PsO的患者相对罕见，这一临床观察得到了大规模流行病学调查数据的支持。例如，一项队列研究表明，与普通人群相比，AD患者患银屑病的风险显著降低。反之，这种反向相关性表明，驱动AD的Th2主导的免疫微环境可能抑制了PsO中特征性Th17免疫反应的建立或发展，反之亦然。这种免疫拮抗或偏移是构成它们看似矛盾关系的关键因素。
Epidemiological Data Showing a Negative Correlation in Patient Populations
在人群水平上观察时，这种负相关性变得更加明显。全基因组关联研究（GWAS）的孟德尔随机化分析在遗传水平上提供了有力证据。多项研究发现，与AD相关的遗传位点对PsO的发展表现出轻微的保护作用。这表明个体的先天免疫遗传背景可能使其倾向于发展特定类型的炎症模式，并可能降低发生相反类型免疫疾病的风险。
Case Reports of Special Cases
尽管二者具有排他性，但确实有病例报告显示AD和PsO在同一患者身上同时或交替发生。这些特殊病例为理解其免疫通路的复杂相互作用提供了宝贵的见解。
一些患者在儿童期患有AD，随年龄增长缓解，随后在青春期或成年期出现银屑病。针对Th2通路的生物制剂，如dupilumab（抗IL-4Rα抗体），也有报道称在少数接受AD治疗的患者中诱发银屑样皮疹或显现出先前未确诊的银屑病。其潜在机制被认为涉及一旦Th2炎症被强烈抑制，Th1/Th17免疫反应反弹占主导，从而诱导银屑病样表型。这证明了两条通路之间存在动态平衡。
在极少数患者中，不同部位可能分别出现典型的AD和PsO皮损。此类病例表明存在高度复杂的免疫紊乱。
Disparities Between Pediatric and Adult Populations
AD主要发生于婴儿期和幼儿期，而PsO的发病高峰则在成年期。然而，儿科病例的鉴别诊断可能更具挑战性。慢性和重度AD可导致苔藓样变，其临床表现可能类似PsO的斑块状皮损。此外，儿童中由感染引发的滴状银屑病有时需要与感染加重的AD相鉴别。这些临床重叠凸显了基于免疫本质进行区分的重要性。
总之，临床和流行病学证据强有力地支持了AD和PsO之间存在免疫矛盾。它们之间的低共病率和负遗传相关性凸显了其截然不同的先天免疫倾向，而罕见的共病或交替病例则生动地说明了个体内两条免疫通路之间微妙的平衡与相互制约。这些发现具有重要的临床意义，特别是在生物制剂治疗背景下的治疗选择和风险监测方面。
Antagonistic Responses from a Therapeutic Perspective
AD和银屑病是两种免疫病理对立的疾病。临床研究发现，针对特定免疫通路的高效生物制剂可能会触发或加重另一种疾病。这种现象被称为治疗中的拮抗反应。
Suppression of the Th2 Pathway and Induction of Psoriasis
目前，大多数特应性皮炎的治疗方法主要集中于抑制Th2介导的免疫反应。然而，IL-4等Th2细胞因子对Th1和Th17通路具有生理性抑制作用。当Th2轴被强烈抑制时，这种抑制被解除，可能导致先前被抑制的Th1/Th17反应重新激活或放大。这种现象被称为免疫漂移，是生物疗法过程中观察到的一种特征性的免疫再平衡副作用。
我们总结了当前所有报道的AD生物治疗导致银屑病样表现的病例。
Inhibition of the Th17/Th1 Pathway and the Induction of Atopic Dermatitis
类似的现象在银屑病治疗中也观察到，与特应性皮炎中的情况相呼应。越来越多的临床证据表明，抑制Th17/Th1通路可能会破坏免疫稳态，导致Th2反应占主导，从而诱发新发AD或加重先前已控制的疾病——这是一种典型的矛盾反应。
我们总结了当前所有报道的银屑病生物治疗导致特应性皮炎样表现的病例。
JAK Inhibitors, as Intermediate Modulators, May Simultaneously Act on Th1/Th2
JAK-STAT信号通路是介导众多细胞因子作用的核心枢纽，在调节Th1、Th2和Th17等多种免疫轴中起着关键作用。JAK抑制剂通过靶向JAK家族蛋白（如JAK1、JAK2、JAK3、TYK2），可以阻断下游STAT蛋白的激活。这种作用机制赋予其同时调节Th1和Th2免疫反应的能力，使其成为纠正靶向疗法（如矛盾反应） induced immune imbalances 的一个有前景的选择。
总之，JAK抑制剂通过其独特的作用机制，作用于多种细胞因子信号通路的下游。通过这种方式，它们成为能够重新平衡失调免疫反应的多功能免疫调节剂。临床实践已证明，JAK抑制剂为管理由破坏免疫平衡的生物疗法诱导的矛盾反应提供了一种有效、快速且相对安全的方法。
Molecular and Transcriptomics Evidence
临床医生对这些矛盾反应的具体机制了解甚少。单细胞RNA测序为解码炎症性疾病的免疫特征提供了强大的方法。通过整合皮肤转录组数据与临床表型，可以更详细地描绘局部炎症过程和更广泛的免疫相互作用。因此，我们总结了当前关于矛盾反应的基因组学和转录组学研究，以提供这一新兴领域的最新概述。
一项最新发表的单细胞测序研究比较了生物治疗后发生皮炎银屑病患者的PBMCs与未出现此类不良反应的银屑病患者的PBMCs。与银屑病对照组相比，病例簇表现出TNF和IFN-γ表达的全局上调。此外，B细胞和T细胞群体中IFN-α表达均增加，而Th2细胞因子信号并未富集。这些发现表明，矛盾性湿疹的发病机制并非简单地代表炎症从Th1/Th17向Th2极化转变。
另一项研究对生物治疗后发生皮炎的银屑病患者与未发生变化的银屑病患者的血清样本进行了蛋白质组学和基因组学分析。研究发现，在矛盾性湿疹病例中STAMBP表达降低，并证明在基因集水平上，矛盾反应患者的全身炎症特征倾向于类似AD。
尽管目前关于矛盾反应的基因组学数据仍然有限，但我们相信这种新兴方法将有助于未来阐明其潜在机制。随着更多测序研究的进行，这些反应的分子图谱将变得更加清晰，为靶向实验验证和机制探索铺平道路。
Future Research Directions and Clinical Implications
From Genetic Background to Immune Endotype
尽管在大多数人群中PsO和AD通常被认为是相互排斥的疾病，但仍有少数临床病例显示患者同时患有这两种疾病。这种现象表明两者可能共享某些易感遗传背景。研究表明，HLA基因、FLG突变和GWAS可能在两种疾病的发病机制中起关键作用。特别是在调节Th17和Th2反应平衡的免疫遗传因素中。此外，在一些银屑病患者中也发现了FLG突变，提示两种疾病观察到的屏障功能障碍背后存在共享的遗传基础。
Emerging Therapeutic Target: Dual-Pathway Regulation
新兴疗法正从单通路阻断转向双重或上游调节，以更精确地调控PsO和AD的共享免疫网络。TSLP抑制剂可同时抑制Th2和IL-23/IL-17通路，证明对重度混合型患者特别有效。IL-36R抑制剂在具有IL-36信号激活的AD亚型中显示出潜力。JAK抑制剂通过阻断多种炎症通路已成为双通路调节的代表。未来，靶向皮肤驻留记忆T细胞（TRM）和固有淋巴细胞（ILCs）可能为实现持续缓解甚至治愈提供新的机会。
From the Perspective of Precision Medicine: Treatment Selection Guided by the Patient’s Immune Phenotype
未来的皮肤病治疗有望超越传统的基于疾病名称的方法，转向由免疫亚型定义的精准模式。这一转变的核心是基于生物标志物驱动、根据个体免疫谱量身定制的分层治疗。通过分析血清中的细胞因子谱、皮肤转录组特征或免疫细胞亚群组成，可以将患者分层为不同的免疫内型。例如，对于对Th2靶向治疗反应不足的AD患者，使用JAK抑制剂或联合方法可能会获得更好的疗效。这种免疫表型指导的治疗策略将最大化治疗效果，并推动精准医学的发展。
The Significance of Basic Research in Skin Immunology and Clinical Management
对这种矛盾现象的研究对于皮肤免疫学和临床管理具有重要意义。它对传统的Th1/Th17和Th2二分法模型提出了挑战，突出了皮肤免疫系统的动态性和可塑性。它为理解免疫耐受和免疫记忆提供了新的视角。在临床实践中，这种理解可以推动诊断和治疗策略的创新。它提醒医生注意非典型皮炎表现，并制定个体化调整治疗方案。总之，这项研究扩展了当前皮肤免疫学的知识，并促进了机制发现向精准临床应用的转化。
