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本研究针对深部伤口愈合中瘢痕形成与再生失衡的难题，通过多模态筋膜外植体模型和高通量药物筛选，揭示了成纤维细胞通过“出芽-网状化-簇集”的超细胞动态组装协调组织修复进程。研究发现氟伐他汀、硫链丝菌素和芬苯达唑可通过阻断早期成纤维细胞前体向炎症阶段分化，抑制肌成纤维细胞活化，促进血管生成并减少炎症浸润，最终实现小鼠伤口区毛囊再生。该研究为伤口愈合及纤维化疾病提供了新的治疗策略和药物重定位靶点。
在哺乳动物的软组织损伤修复过程中，瘢痕形成往往伴随功能丧失和美观问题，尤其是深部伤口常导致难以逆转的纤维化病变。尽管伤口愈合的炎症、瘢痕形成和组织收缩三阶段已被广泛认识，成纤维细胞在其中的协调机制仍不明确。尤其来源于深部筋膜的成纤维细胞，作为修复的关键细胞群体，其如何在组织尺度上动态调控以区分生理性修复与病理性瘢痕形成，是再生医学领域的核心问题。
为解决这一难题，Yuval Rinkevich团队在《Cell Reports》上发表的研究，建立了一套多模态筋膜外植体成像系统，结合活体动态追踪与高通量药物筛选，系统阐释了成纤维细胞通过“出芽（sprouting）—网状化（reticulating）—簇集（clustering）”三种超细胞组装模式，时空协调细胞分化、迁移与功能转换，并首次发现调控早期组装可解锁皮肤的完全再生潜能。
研究运用的关键技术包括：基于En1Cre;R26mTmG和En1Cre;R26mCherry报告基因小鼠的筋膜外植体三维培养与活细胞动态成像技术；Prestwick化合物库（1280种已批准药物）的高通量表型筛选；结合免疫荧光标记与遗传谱系追踪（ProcrCreER、PdpnCreER小鼠）解析成纤维细胞分阶段动态；以及小鼠全层伤口模型结合局部药物干预，评估毛囊再生与瘢痕抑制效果。
成纤维细胞超细胞动态协调其表型与功能
研究团队发现，筋膜成纤维细胞在损伤后5天内按特定时空顺序形成三种超细胞组装：出芽（损伤后1–2天）、网状连接（第2天开始）和簇集（3–5天）。这些结构并非随机出现，而是依次推进，且与细胞迁移速度、位移和增殖节奏相耦合。通过单细胞追踪显示，出芽期细胞位移最大（92微米），网状化期中等（54微米），簇集期最低（34微米），说明超细胞组装是成纤维细胞群体协调运动与收缩的物理基础。
成纤维细胞超细胞动态调控其分化进程
研究进一步结合免疫染色与谱系追踪技术，发现四种成纤维细胞分化阶段（Procr+前体、Pdpn+炎症阶段、pStat3+原肌成纤维细胞、Runx2+肌成纤维细胞）在三种组装过程中呈现明显的时空分层：早期出芽阶段以Pdpn+细胞为主，中期网状化阶段pStat3+细胞增多，而晚期簇集阶段Runx2+肌成纤维细胞聚集于伤口边缘，驱动伤口收缩。该结果提示成纤维细胞分化并非均匀推进，而是与超细胞结构形成紧密关联。
成纤维细胞超细胞动态预测瘢痕严重程度与愈合结果
为验证超细胞组装是否可作为愈合表型的预测指标，团队对1280种FDA批准药物进行筛选，发现26种化合物可显著改变瘢痕表型。通过分形维数与空隙率分析，将其分为“严重瘢痕”“瘢痕”“正常皮肤”“不愈合”四类。其中，氟伐他汀（fluvastatin）、硫链丝菌素（thiostrepton）、芬苯达唑（fenbendazole）等化合物显著降低成纤维细胞侵袭指数，抑制瘢痕形成，并呈现与正常皮肤相似的分形特征。尤为关键的是，细胞外基质（ECM）沉积程度与愈合结果无显著相关性，而成纤维细胞侵袭指数与瘢痕分形特征显著相关，说明超细胞动态比传统ECM指标更能预测愈合质量。
两种不同的组装步骤导向无瘢痕愈合
通过遗传谱系追踪与药物干预结合，研究发现不同药物阻断成纤维细胞分化的阶段不同：氟伐他汀、硫链丝pton和芬苯达唑主要阻断Procr+前体向Pdpn+炎症阶段分化；而吡维铵（pyrvinium）和伊曲康唑（itraconazole）则使细胞阻滞于Pdpn+炎症状态，无法向pStat3+原肌成纤维细胞分化。前者在抑制瘢痕的同时促进修复再生，后者则导致炎症纤维化微环境。
调控早期前体分化解锁组织再生
在体伤口模型中，氟伐他汀、硫链repton和芬苯达唑处理组在伤后21天出现大量新生毛囊（分别平均38、11、14个），伴随角质蛋白高表达与真皮乳头细胞（Corin+, Lef1+, Sox2+, Rspo2+）显著增加。相反，吡维铵与伊曲康唑组几乎无毛囊再生，且Pdpn+炎症成纤维细胞积聚。研究还发现，前三类药物同时促进血管生成（CD31+增加）、抑制炎症巨噬细胞（CD80+），并破坏N-钙黏蛋白（N-cadherin）介导的细胞连接，从而抑制Runx2+肌成纤维细胞分化。
结论与展望
该研究首次揭示成纤维细胞通过超细胞组装动态协调伤口修复进程，并提出“出芽”阶段是决定愈合走向再生还是纤维化的关键节点。氟伐他汀等药物通过阻断早期成纤维细胞前体炎症分化，调控微环境免疫与血管反应，从而实现无瘢痕愈合及皮肤附属器再生。这一发现不仅为伤口愈合、器官纤维化提供了新的治疗靶点，也确立了超细胞组织模式作为组织修复质量的新型预测指标。尽管该研究基于小鼠模型，其机制是否适用于人类筋膜修复仍需进一步验证，但无疑为药物重定位及再生医学策略开发开辟了新的方向。
