《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Pharmacokinetic-pharmacodynamic target attainment with continuous infusion piperacillin in patients admitted to the ICU with hospital-acquired pneumonia
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本文通过构建哌拉西林（PIP）群体药代动力学（PK）模型，评估了重症监护室（ICU）医院获得性肺炎（HAP）患者采用持续输注（CI）给药方案时的药效学（PD）目标达成情况。研究揭示了肾功能（以肌酐清除率CrCL衡量）和连续性肾脏替代治疗（CRRT）是导致PIP暴露变异的关键因素。模拟结果表明，基于CrCL的常规剂量调整可能导致部分患者（尤其是CrCL≤75 mL/min者）血药浓度超过潜在毒性阈值（>96 mg/L），而CRRT患者采用较低剂量（如9 g/天）即可实现100%的目标达成。作者强调，个体化给药（如结合治疗药物监测TDM）对优化ICU患者PIP疗效与安全性至关重要。
ABSTRACT
优化β-内酰胺类抗生素在患有医院获得性肺炎（HAP）的危重患者中的暴露仍然是一个挑战，这主要是由于显著的药代动力学（PK）变异性，尤其是在肾功能不全和接受肾脏替代治疗的情况下。哌拉西林/他唑巴坦的持续输注（CI）旨在改善药效学（PD）目标达成，但在实践中，既有报道浓度低于治疗水平，也有报道达到潜在毒性水平。本研究利用来自35名ICU合并HAP患者（包括接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）的患者）的162份血浆样本，建立了哌拉西林的群体PK模型。哌拉西林浓度采用经过验证的LC-MS方法进行定量。在Monolix软件中实施了一个参数化包含肾脏和非肾脏清除率的单室模型，并将肌酐清除率（CrCL）、CRRT流出液流速和间歇性血液透析作为关键协变量纳入。在Simulx中进行的蒙特卡洛模拟评估了肾脏剂量调整后的CI方案下的稳态药物暴露。模拟显示，对于CrCL ≤75 mL/min的患者，通过CI给予肾脏调整后的较低剂量（3–9 g/天）可在74–82%的患者中达到目标浓度。较高剂量（6–12 g/天）导致所有肾功能分层中超过20%的患者浓度超过96 mg/L。在CRRT患者中，较低剂量提供了100%的概率维持目标哌拉西林浓度。在肾功能超常的患者（即CrCL = 150 mL/min）中，低剂量CI方案产生暴露不足的概率为6.1%，而高剂量方案为2.7%。基于CrCL的CI PIP给药导致ICU患者的暴露存在变异性。对于接受CI给药的ICU患者，可能需要PIP的个体化给药以优化疗效并最小化毒性。
INTRODUCTION
危重患者（如患有医院获得性肺炎（HAP）的患者）的感染需要尽早开始广谱抗生素治疗以改善发病率和死亡率。β-内酰胺类抗生素是该患者群体中广泛使用的一线抗生素。这些抗菌药物表现出时间依赖性的PK/PD特性，当游离药物浓度持续高于感染病原体的最低抑菌浓度（MIC）（即fT>MIC）时，能产生优化的杀菌效果。基于临床前模型，提出的β-内酰胺类PK/PD目标是给药间隔的40–70%。有限的临床数据表明，血浆中的β-内酰胺浓度理想情况下应至少50%的给药间隔高于目标病原体MIC，而当血浆中达到100% fT>MIC时观察到更大的益处。对于危重患者，指南建议在经验性治疗中以四倍MIC（100% fT>4×MIC）为目标。临床试验报告，与传统的间歇给药相比，β-内酰胺类抗生素的持续输注（CI）更可能降低死亡率并提高临床治愈率，这归因于在脓毒症和感染性休克患者中优化了PK/PD暴露。然而，即使使用CI给药，个体患者仍可能经历显著的暴露变异性，导致血浆浓度范围从亚治疗水平到潜在毒性水平。
哌拉西林（PIP）与他唑巴坦联用，是治疗包括肺炎在内的院内感染最常用的广谱β-内酰胺类药物之一。虽然哌拉西林他唑巴坦延长输注时间（3或4小时）已成为许多医院的常规做法，但PIP的CI可以优化PK/PD。Dulhunty等人报告，在感染性休克患者中使用PIP的CI导致死亡几率在数值上（尽管不显著）降低。在一项系统评价和荟萃分析中，PIP的延长输注（即持续或延长间隔给药）具有可比的效果。在一项前瞻性随机对照试验中，Hagel等人发现，使用治疗药物监测（TDM）结合CI给药的PIP个体化给药导致总体死亡率数值上降低，并改善了临床治愈的几率。事后分析显示，PIP浓度超过96 mg/L的患者死亡风险显著增加。因此，亚治疗浓度和过量都可能影响临床结局。由于危重患者肾功能状态动态变化且常需CRRT，ICU患者出现药物蓄积和目标浓度变异性不足为奇。
本研究建立了PIP在危重HAP患者中的群体PK模型，并将该模型应用于CI给药策略。通过模拟评估了在不同肾功能状态和CRRT模式下的亚治疗和超治疗暴露概率，以识别存在PIP过量或不足风险的患者亚群。
MATERIALS AND METHODS
患者
纳入2018年6月至2023年5月期间入住西北纪念医院内科ICU、诊断为HAP并接受哌拉西林-他唑巴坦（TZP）治疗的危重患者。根据机构方案，由主治治疗团队决定基于适应症的抗菌药物剂量选择和肾脏剂量调整。
本研究从成功肺炎治疗临床反应（SCRIPT, U19AI135964）和RX-SCRIPT研究的患者中，机会性地采集了临床护理剩余的残留血液样本，这些研究重点关注接受和不接受CRRT的β-内酰胺类药物治疗患者。残留血样的采集时间从电子病历中记录。需要同时进行体外膜肺氧合（ECMO）的患者被排除在本研究之外。所有患者或其法定授权代表在加入SCRIPT和RX-SCRIPT研究前均签署了书面知情同意书。该方案获得了西北大学机构审查委员会的批准（STU002048680）。血浆样本按方案处理，并在-80°C下储存用于批量PK分析。
药物浓度生物分析
总PIP浓度使用Agilent 1260 Infinity II液相色谱系统与Agilent Ultivo三重四极杆质谱仪（LC-MS）联用进行定量。分析分离使用Agilent Infinity Lab Poroshell 120 EC-C18色谱柱实现。流动相A为含0.1%甲酸的水溶液，流动相B为100% LC/MS级乙腈。PIP的质谱转换离子对（m/z）为：定量518.2→143，定性518.2→160.0；PIP-d5（m/z: 523.3→148.1和160）作为内标。该检测方法在0.5至80 mg/L范围内呈线性；超过定量限（ALQ）的样品被稀释至线性范围内。准确度（日间：97.1–104%；日内：89.3–119%）和精密度（日间变异系数[CV%]：2.17–15.2%；日内CV%：1.01–6.4%）均满足美国食品药品监督管理局（FDA）对生物分析方法验证的要求。低于定量下限（LLOQ，0.5 mg/L）的PIP浓度被视为低于定量水平（BLQ），并在Monolix中使用区间删失进行建模，似然估计在区间[0, LLOQ]内进行。他唑巴坦的血浆分析由Williamson等人描述。
群体PK建模
使用Monolix 2024R1进行PIP的群体PK建模。系统使用一系列微分方程描述。评估了基础的一室和两室模型，均为一阶消除。鉴于血样采集的机会性性质（通常在早晨）与血液透析（HD）时间（通常在下午晚些时候进行）的相对关系，HD清除率固定为文献值。他唑巴坦的群体PK模型由Williamson等人描述。
协变量、回归量和误差模型
由于PK采样是机会性的，时间跨度长，且未严格与受试者的特定场合对齐，我们选择使用Monolix中可用的回归量方法来模拟时变协变量。计划评估的回归量包括总体重对Vd的影响、CrCL对CL的影响、以及CRRT流出液流速对清除率的影响。计划评估的协变量包括年龄、体表面积（BSA）和性别。先验评估了多种清除途径：非CRRT、CRRT和HD清除率。在基础模型中，总清除率由以下分段方程描述：
CLtotal= CLnonCRRT+ CLCRRT+ CLHD(1)
CLnonCRRT= CLrenal+ CLnonrenal(2)
协变量模型考虑连续变量（如年龄、体重、BSA）使用幂模型，例如：
CLindividual(i)= CLpopulation× (Covariatei/ Referent)beta_covariate× eηCL,i(3)
其中ηCL,i是清除率的随机效应估计值。
对于分类变量（如性别），使用指示变量评估相对于参照类别的分数变化，例如：
Vindividual(i)= Vpopulation× (1 - Covariatei× beta_covariate) × eηV,i(4)
其中ηV,i是分布容积的随机效应估计值。
协变量和回归量的纳入需要目标函数值变化3.84，剔除需要变化6.64。回归量被视为时变协变量（如CrCL、CRRT、HD）并整合到基础模型中。最终模型选择基于BICc最小化、模型诊断（包括条件数）和简约原则。在R中生成基于给药后时间的视觉预测检验（VPC）（使用观察和模拟（n = 500次重复）的PIP浓度-时间曲线（使用六个等大小的分箱）。BLQ的观察浓度被排除在百分位数计算之外。使用非参数（n = 1,000）Bootstrap重采样量化最终模型参数的不确定性。
模拟
将最终经协变量调整的群体模型转换到Simulx 2024R1中。进行蒙特卡洛模拟，以评估在给予4 g负荷剂量（LD）后，肾脏调整的CI给药方案48小时时的PK/PD目标达成情况。肾功能基于Cockcroft-Gault计算的肌酐清除率（CrCL）进行分类，剂量调整在25、50、75和150 mL/min的临界值进行。对于接受CRRT的患者，模拟了25和35 L/kg/h的流出液速率，假设测量的总体重为70 kg。我们还在敏感性分析中评估了基于较大体重（如91和126 kg）的总流出液流速。对于每个给药方案和肾功能状态，使用最终模型的群体参数和相应不确定性完成1,000次患者模拟。连续静脉输注（CI）方案根据肾功能状态评估为低剂量（3–9 g/天）或高剂量（6–12 g/天）（例如，在CrCL为25 mL/min时，低剂量和高剂量方案分别为3和6 g/天）。基于TARGET试验的事后分析显示死亡率增加，评估了输注开始后48小时PIP血浆浓度落在预定义治疗范围内的概率：理想范围：32–64 mg/L，可接受范围：16–96 mg/L，过量：>96 mg/L。还进行了评估PIP浓度>160 mg/L的敏感性分析。使用R的ggplot2包可视化模拟结果。
RESULTS
共从35名患者获得162份血浆样本。在这些样本中，有7份低于定量限（BLQ），因此在分析中作为删失数据处理。共有16名患者在PIP治疗期间需要肾脏替代治疗（RRT），其中15名需要CRRT，1名需要HD。在需要CRRT的患者中，最高平均±标准差流出液流速为2.75 ± 1.1 L/h（32 ± 7.8 mL/kg/h）。在不需要RRT的患者中，平均±标准差CrCL为78 ± 68 mL/min（范围：9–229 mL/min）。
基础模型开发和模型选择
模型开发和协变量评估总结在表S1中。评估了两室结构模型（即运行3，见表S1），虽然目标函数值有所改善，但由于机会性血浆采样的稀疏性导致室间清除率和外周容积估计不稳定，最终被拒绝。因此，协变量评估使用单室模型结构进行。添加肾脏（CLR）和非肾脏（CLNR）清除途径（运行4）改善了模型拟合（ΔOFV -24.0）；然而，CLNR的个体间变异（IIV）的相对标准误差和CV%较高。移除CLNR上的IIV（运行5）保留了OFV的改善（-25.1），产生了可接受的条件数。运行5被保留为最终模型。
协变量模型
清除率被建模为肾功能（通过CrCL测量）、透析状态（间歇性HD）和具有不同流出液流速的CRRT的函数。最终经协变量调整的群体PK模型方程为：
CLnonCRRTind= (CLCrCLpop× (CrCL / 120 mL/min) + CLNRpop) × (1 - CRRT) × (1 - HD) (5)
CLCRRTind= CLCRRTpop× (FLOW / 2 L/h) × CRRT (6)
CLHDind= CLHDpop× HD (7)
在这些方程中，HD和CRRT是指示变量（开启或关闭），FLOW是CRRT流出液流速（mL/h）。PIP的HD期间清除率取自文献并固定为4.16 L/h。
最终群体PK模型参数
最终PK模型参数估计值及其95% Bootstrap置信区间（CI）呈现在表2中。PIP的群体典型估计值：Vd为28.1 L，CLR为5.77 L/h，CLNR为0.65 L/h。对于接受CRRT的患者，基于2 L/h流出液流速的PIP CL群体典型估计值为3.41 L/h。IIV估计良好（RSE < 30%），Vd、CLR和CLCRRT的CV%分别为33%、70%和25%。收缩率从低（CLrenal为21%）到中等（CLCRRT为44%）不等，Vd的收缩率为中等（39%）。PIP模型的群体和贝叶斯后验预测的拟合优度图见图1。该模型在pc-VPC分析中产生了可接受的预测性能（图2）。TAZ模型参数估计由Williamson等人描述。
模拟
模拟显示，在接受负荷剂量和48小时CI治疗后，与高剂量方案相比，低剂量方案患者更可能使PIP浓度落在目标范围内（16–96 mg/L）（图3）。在肾功能高至正常的患者（CrCL = 150 mL/min）中，稳态PIP浓度低于16 mg/L的概率略有增加（6.1% vs 2.7%）。对于所有其他肾功能状态，低剂量方案浓度低于16 mg/L的概率均<5%。相反，高剂量方案浓度超过96 mg/L的概率范围从21.3%到73.3%，而低剂量方案的概率范围从0%到24.3%。
对于使用固定体重70 kg定义流出液速率为25和35 mL/kg/h的CRRT患者，低剂量方案表现最佳。在较大体重的患者（如总体重91和126 kg）中，在35 mL/kg/h的流出液速率下，使用9和12 g/天的剂量可实现充分的目标达成，其表现与70 kg患者在相同体重基础流出液速率下使用6 g/天类似（图S1）。对于CrCL为25 mL/min的患者，尽管应用了较低的24小时剂量，浓度超过96 mg/L的概率仍>20%，表明在该肾功能分层中可能需要进行PIP的治疗监测。
我们还在一项毒性潜力的敏感性分析中评估了浓度超过160 mg/L的概率，如表S2所示。接受高剂量CI方案的患者中，CrCL为25 mL/min者超过160 mg/L的概率最大（31.9%），其次是CrCL为50 mL/min（20.4%）和75 mL/min（10.1%）。对于所有其他评估的剂量和肾功能状态，超过160 mg/L的概率均<6%。
DISCUSSION
我们观察到TZP治疗的PIP患者PK存在高度变异性，这主要归因于不需要CRRT的个体在肾脏清除率方面的个体间差异。相比之下，CRRT清除率在患者间的变异性较小（即ωCLCRRTCV = 24.5%），并且主要可以通过流出液流速的差异来解释。值得注意的是，在连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）设置下的CRRT清除率既是扩散性的也是对流性的，最近的研究报告实践中流出液流速范围从低于20到超过30 mL/kg/h（平均±标准差：26±7.4 mL/kg/h）。因此，总流出液流速将考虑患者体重的差异。我们在模拟中改变了体重以更好地捕捉不同流出液流速下的真实世界暴露情况。我们的群体平均CRRT清除率估计值为3.4 L/h（标准化到2 L/h流出液流速），这与先前在残余肾功能最小的情况下的研究相似。对PIP的肾脏和非肾脏清除率项进行了估计，从而显著改善了模型拟合。这种将清除率分离为肾脏和非肾脏途径的做法与先前的研究一致。与Felton等人的研究不同，我们无法准确估计非线性米氏（MM）或平行一阶MM清除率项，这很可能归因于可用PK采样的局限性。
我们模拟了一系列CI给药策略，揭示了不需要CRRT的患者中存在高度可变的PK暴露。我们的研究结果表明，高剂量CI方案对于超过25%的轻度肾功能损害（CrCL ≤ 75 mL/min）患者可能过量，表明在ICU环境中需要TDM来实现PIP剂量个体化。控制个体患者高剂量CI PIP暴露的重要性在TARGET试验中超治疗PIP浓度与死亡率增加的事后发现中得到强调，提示 elevated concentrations 与不良结局之间可能存在关联。Mohd Rozi等人的系统评价报告，在接受PIP治疗且经历过量浓度（如>100 mg/L）的CRRT患者中死亡率增加。Roberts等人发现，在比较持续和间歇输注给药的试验中，肾脏替代治疗是死亡率和缺乏临床治愈的独立风险因素。需要进一步的研究来阐明这些关系是因果关系还是关联关系，以及肾脏替代对感染部位PK/PD达成的影响程度。尽管如此，我们的模拟预测了高和低剂量CI方案均会产生广泛的暴露范围，揭示了需要优化给药策略以避免过量（>96 mg/L）浓度。
先前在ICU患者中已观察到PIP浓度的变异性。Zander等人报告，在一个包括CRRT和ECMO患者的ICU队列中，跨越四个不同研究日采集的PIP TDM谷浓度样本存在≥123倍的IIV，并且连续入组ICU患者中，高达47%的患者在治疗第1天的谷浓度未达最优。值得注意的是，我们的模型估计表明，与具有相似估计肾清除率的患者间的变异性相比，CRRT相关清除率在CRRT患者间的变异性相对较小。Roger等人发现，PIP的CRRT相关清除率的IQR为2.7–3.2 L/h，在其队列中实现了100% fT>MIC。Reeder等人确定了一个PIP的群体PK模型，并报告CRRT CL的Bootstrap 95% CI为2.65–4.43 L/h，与我们模型CRRT CL的Bootstrap 95% CI（2.9–4.1 L/h）重叠。因此，CRRT相关清除率似乎更为一致，并且当剂量增加与体外药物清除率不成比例时，可能导致过量浓度。这一假设得到了Economou等人数据的支持，他们发现在接受PIP TDM的CRRT患者中，接受较高剂量（4.5 g IV q6 h）的患者需要降低剂量的比例为67%，而接受q8 h或q12 h给药的患者分别为22%和14%。
我们研究的优势包括使用非线性混合效应模型整合纵向PK数据，以及我们患者队列的多样性，这使得能够评估广泛的肾功能状态和体外清除率。局限性在于我们队列中患者的给药基于肾功能估计，临床决策中未纳入TDM，并且无法获得实时浓度数据来指导剂量调整。虽然研究队列相对较小（n = 35），但它包括了具有不同程度肾功能和CRRT暴露的多样化患者集，并且足以以足够的精确度和统计功效估计肾脏、非肾脏和CRRT清除率。本研究中PK采样的机会性性质足以表征输注期间和早期消除相的PIP，如基于给药后时间的VPC所示。未来的研究将通过外部验证来评估我们的模型。理想情况下，PIP的CRRT特异性清除率估计应来自血浆和流出液浓度。额外的正在进行的研究将阐明CRRT流出液流速对PIP清除率的影响，并将用于完善我们当前的估计。由于透析会话周围的采样稀疏，我们将HD清除率固定为基于文献的估计值，但考虑到透析内清除率的同质性，这种方法似乎是合理的。计划中的未来研究将评估患者暴露和病原体MIC对临床结局的影响，以及应用低剂量CI方案对联合TZP PK/PD达成的影响。
Conclusion
我们确定了PIP的群体PK模型，并模拟了ICU人群中的高剂量和低剂量CI方案。尽管接受了低剂量方案，但模拟的CrCL为25 mL/min的PIP治疗患者中仍有超过25%面临过量（>96 mg/L）浓度的风险，而肾功能超常（CrCL = 150 mL/min）的患者则面临浓度不足（<16 mg/L）的风险。这些发现强调了在危重患者中个体化PIP给药的必要性，特别是对于肾功能不全或接受CRRT的患者，以优化PK/PD目标达成并最小化毒性风险。治疗药物监测（TDM）可能是指导致佳给药决策的有价值工具。
