《Cell Reports Medicine》：Discovery, delineation, and therapeutic targeting of a hyper-translation pathway driving cytokine release syndrome
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本刊推荐：为解决细胞因子释放综合征（CRS）病理机制不明的问题，研究人员开展单核/巨噬细胞过度翻译（MHT）通路研究，发现BCAP-RSK-EIF4B轴驱动MHT促进IL-6过度产生，证实靶向RSK可缓解CRS症状，为炎症疾病治疗提供新靶点。
当免疫系统失控引发细胞因子风暴，如何精准刹车而不损伤正常免疫功能？这成为细胞因子释放综合征（CRS）治疗的核心难题。CRS作为CAR-T细胞疗法等免疫治疗中最常见的严重不良反应，其发病机制与传统自限性炎症的本质差异一直未被阐明。近日，《Cell Reports Medicine》发表的研究通过多组学分析揭示单核/巨噬细胞过度翻译（MHT）是CRS的病理标志，并发现BCAP-RSK-EIF4B信号轴驱动这一过程，为靶向翻译通路治疗CRS提供新思路。
研究人员运用蛋白质组学、核糖体图谱（Ribo-seq）、CRISPR筛选等技术平台，结合临床样本分析与人源化小鼠模型验证。从CRS患者外周血单核细胞蛋白质组学发现翻译机器组分显著上调，到建立杀伤上清（KS）刺激模型模拟CRS条件，通过RiboTag-seq技术区分转录组与翻译组调控，利用CRISPR筛选鉴定关键调控因子，最终在基因敲除模型和药理学干预中验证靶点有效性。
单核/巨噬细胞过度翻译是人类CRS的标志
通过对CAR-T治疗患者配对样本的质谱分析，发现CRS期间最显著上调的蛋白簇与翻译过程相关。SUnSET检测显示CD14+单核细胞在CRS期间嘌呤霉素掺入增加，表明翻译活性增强。KS刺激的人单核细胞核糖体图谱显示三分之一的蛋白质编码基因发生翻译上调，其中翻译相关基因显著富集。
翻译组改变主要与CRS相关而非经典炎症
建立小鼠BMDMs-KS模型验证MHT保守性。RiboTag-seq分析将基因分为四类，最大类别（I类）显示翻译增加而转录未变，25%蛋白编码基因在CRS中翻译上调，远高于LPS组的6.5%。EIF4B等翻译机器组分在核糖体结合mRNA水平升高而总mRNA不变，证实CRS特异性翻译重编程。
原代巨噬细胞CRISPR筛选鉴定CRS关键介质
以IL-6为读数进行CRISPR筛选，发现信号适配器Pik3ap1（BCAP）为核心调控因子。IL-6翻译指数分析显示KS诱导持续翻译激活，而外源表达Il6 mRNA的巨噬细胞在KS刺激下翻译指数显著升高，确认IL-6超翻译作为筛选指标可靠性。
BCAP介导巨噬细胞过度翻译
髓系特异性BCAP敲除小鼠巨噬细胞在KS刺激下Il6 mRNA未变但IL-6蛋白减少，翻译指数降低。多核糖体分析显示BCAP缺失减弱核糖体-mRNA结合，Ribo-seq证实BCAP缺失主要影响翻译而非转录，翻译机器蛋白水平下降。
RSK是CRS诱导巨噬细胞过度翻译的下游枢纽
BCAP缺失选择性抑制PI3K-AKT-RSK通路而非mTOR，RSK磷酸化及其底物EIF4B磷酸化减弱。RSK1敲除巨噬细胞Il6 mRNA不变但IL-6翻译受损，多核糖体分析显示全局翻译活性降低，RSK抑制剂LJH685特异性抑制CRS而非TLR诱导的IL-6产生。
靶向翻译通过RSK抑制缓解CRS
人原代单核细胞中RSK1敲低或LJH685处理均降低IL-6翻译。人源化CRS小鼠模型中LJH685治疗缓解发热和体重减轻，降低血清IL-6水平，且不影响CAR-T抗肿瘤活性。组织学分析显示无显著器官毒性。
该研究首次系统阐明MHT作为CRS区分自限性炎症的病理特征，发现BCAP-RSK-EIF4B轴驱动机制。RSK抑制剂LJH685在临床前模型中的有效性，结合RSK抑制剂PMD-026已在肿瘤临床试验中的安全性数据，提示靶向翻译通路治疗CRS的转化潜力。研究同时揭示翻译调控的层级性：此前发现的metoprolol通过EEF2K-EEF2调控翻译延伸，而本研究发现的BCAP-RSK轴调控翻译起始，二者独立互补。尽管研究局限于CAR-T诱发CRS模型，且MHT起始信号尚未完全阐明，但工作确立了翻译调控作为炎症疾病治疗新维度，为过度炎症疾病治疗策略开发开辟新途径。
