《Cell Reports Medicine》：zAvatar-test—A functional precision model to personalize ovarian cancer treatments: Results from a co-clinical study
编辑推荐：
本刊编辑推荐：为解决卵巢癌高复发率及缺乏可靠疗效预测工具的临床难题，研究人员开展了zAvatar-test（斑马鱼化身模型）主题研究。该模型将患者肿瘤细胞植入斑马鱼胚胎，10天内即可完成药物敏感性测试。在32例患者队列中，模型预测准确率达91%，敏感组患者无进展生存期显著延长（17 vs 6个月）。研究证实BCL2抑制剂Venetoclax可逆转多药耐药，为功能精准肿瘤学提供了创新工具。
卵巢癌作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，其治疗困境主要源于晚期诊断和药物耐药性。超过80%的患者在初始治疗后出现复发，而复发阶段面临的6-8种化疗方案选择却缺乏有效的预测标志物。这种"治疗盲选"不仅导致患者承受无效治疗毒性，更可能加速肿瘤克隆进化与多药耐药性的产生。
针对这一临床痛点，来自葡萄牙Champalimaud基金会的研究团队在《Cell Reports Medicine》发表了创新性研究成果。他们开发了卵巢癌斑马鱼化身模型（zAvatar-test），通过将患者来源的肿瘤细胞直接移植至斑马鱼胚胎，在10天内完成药物敏感性预测。这项共临床研究纳入了32例卵巢癌患者，结果显示该模型的预测准确率达到91%，且zAvatar敏感组患者的中位无进展生存期显著延长（17个月 vs 6个月）。
研究团队采用的关键技术方法包括：建立患者来源的肿瘤样本库（涵盖腹膜种植灶、腹水及胸水样本）；优化斑马鱼胚胎异种移植流程（2日龄胚胎卵周隙注射）；建立全胚胎免疫荧光成像体系（单细胞分辨率分析肿瘤细胞行为）；开发基于凋亡激活（caspase-3表达）的药效评价标准；实施纵向样本追踪分析（多时间点评估肿瘤演进）。
zAvatars保留原始患者肿瘤的关键特征并创建动态肿瘤微环境
研究团队首先验证了zAvatar模型的生物学相关性。通过对50例卵巢癌样本（包括高级别浆液性癌、透明细胞癌等亚型）的分析，发现移植后的肿瘤组织不仅保留原发灶的细胞组成（PAX8+肿瘤细胞、CAFs、淋巴细胞等），更与斑马鱼宿主细胞建立动态相互作用。特别值得注意的是，人类肿瘤细胞能够招募斑马鱼巨噬细胞（mpeg1.1+）和内皮细胞（fli1+），形成具有生理相关性的肿瘤微环境。
zAvatars中的转移潜能与患者初始预后相关
研究揭示了模型在评估肿瘤侵袭性方面的价值。通过比较不同来源样本的转移特性，发现来自伴恶性腹水患者（PI-A组）的肿瘤细胞在zAvatars中表现出显著更高的转移发生率（p=0.008）和多部位播散能力。尤为重要的是，同一患者腹水来源与腹膜种植灶来源的肿瘤细胞表现出相似的转移模式，证实恶性积液可真实反映原发灶的生物学行为。
卵巢癌zAvatars预测患者治疗反应
核心验证实验显示，zAvatar-test对临床疗效展现出卓越预测能力。通过检测化疗诱导的caspase-3激活水平（凋亡标志），发现应答患者zAvatars的凋亡诱导倍数显著高于无应答者（p<0.0001）。ROC曲线分析确定1.6倍为最佳临界值，据此建立的预测矩阵显示阳性预测值达94.7%，阴性预测值84.6%，总体准确率91%。
zAvatar测试与生存结局相关
生存分析进一步证实模型的临床价值。zAvatar敏感组患者不仅无进展生存期延长近3倍（17 vs 6个月），总生存期也显著改善（30 vs 26个月）。这种生存差异的显著性（PFS的p<0.0001，OS的p<0.005）凸显了模型预后分层能力。
BCL-2抑制剂可能克服卵巢癌的多药耐药
针对临床棘手的多药耐药问题，研究团队探索了靶向治疗策略。在纵向追踪的耐药病例中，发现BCL2抑制剂Venetoclax（Vx）单药即可诱导耐药肿瘤细胞凋亡（p=0.0025），与卡铂+紫杉醇（C+P）联用更产生协同效应（凋亡增加1.85倍，p=0.0008）。这一发现为逆转临床耐药提供了实验依据。
研究结论强调，zAvatar-test通过保留肿瘤异质性和微环境相互作用，实现了传统体外模型无法模拟的临床预测准确性。其10天测试周期远短于小鼠PDX模型（数月），且能同步评估转移潜能和药物敏感性。目前开展的多中心随机临床试验将最终验证这一功能精准医学工具的临床效用。值得注意的是，研究团队正在开发AI辅助的高通量分析系统，以解决现有手工流程的规模化瓶颈，为全球推广奠定技术基础。
该研究的局限在于队列中复发患者比例较低（7/32），且主要验证了铂类方案的预测效能。尽管如此，这项工作为卵巢癌精准治疗提供了创新范式，通过整合动态药效评估、转移潜能分析和耐药逆转策略，展现了功能精准肿瘤学的临床转化潜力。
