《Clinical Nuclear Medicine》：18F-FDG PET/CT in Rhabdomyosarcoma of the Prostate in an Infant
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本研究通过前瞻性观察发现，肾移植术后第6天测定的Tc-99m-MAG3管状排泄率（TER）是预测移植物短期功能延迟（DGF）及长期存活（包括移植肾失功或死亡复合终点）的强有力非侵入性指标。较低TER值与高龄供受体、较长缺血时间及更高DGF风险显著相关，且在8.4年随访中独立预测排斥反应与肾功能下降，为个体化术后管理提供重要依据。
引言
肾移植是终末期肾病（ESKD）的最佳治疗方式，可显著提高患者生存率和生活质量。然而，尽管免疫抑制疗法和术后护理有所进步，预测移植肾的长期功能和患者预后仍具挑战。目前评估移植肾功能的诊断方法各有优缺点：超声虽广泛应用，但主要提供结构和灌注信息，无法预测长期结局；肾活检虽是诊断移植物功能障碍的金标准，却是有创操作，存在出血风险。因此，需要准确、非侵入性的工具在移植时预测长期功能，以指导临床决策并改善移植结果。移植肾结局受多种供体和受体因素影响，包括供体年龄、合并症、冷/热缺血时间以及受体特异性变量如免疫风险和既存医学状况。
肾显像是一种非肾毒性的核医学成像技术，主要用于使用放射性示踪剂99mTc-MAG3（巯基乙酰三甘氨酸）测定肾灌注和功能。99mTc-MAG3通过肾小管分泌主动排泄，其摄取和清除尤其可用于评估肾小管功能。肾损伤（特别是小管损伤）后，99mTc-MAG3通过肾实质的通道减慢，导致示踪剂在肾实质内活性延长以及盆腔和膀胱中示踪剂检测延迟。由此衍生的关键参数是管状排泄率（TER），可用于评估整体移植物功能。先前研究已证明TER-MAG3清除率在活体肾捐献者肾切除后评估残余肾功能方面的应用，显示单肾的显著代偿能力。因此，TER降低可能提示缺血性损伤、急性排斥或其他病理状况。尽管肾显像衍生指标与短期结局（如DGF和住院时间）的关联已有记载，但其在预测长期移植物存活方面的效用仍不明确。
材料与方法
患者队列
这项前瞻性观察性队列研究纳入了2012年6月至2022年9月期间在一家德国大学医院大型移植中心接受肾移植的所有患者（N=514）。其中26例未进行肾显像。基线特征在移植时获取，包括供体和受体的年龄、性别以及受体的原发肾脏疾病。收集移植相关数据，包括冷缺血时间和热缺血时间、虚拟群体反应性抗体（vPRA）阳性率、错配情况以及诱导疗法类型（巴利昔单抗或抗胸腺细胞球蛋白）。基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFR）使用CKD-EPI（慢性肾脏病流行病学协作组）公式计算。
短期结局的主要终点是延迟移植物功能（DGF）和住院时间。DGF定义为移植后至少需要一次透析治疗。长期结局的主要终点是需透析的终末期移植肾失功或死亡的复合终点。此外，记录出院时、出院后90天以及最长5年的年度eGFR。随访期间还记录活检证实的排斥事件。
所有患者在移植前均签署数据收集知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准（批准号：2025-2395）。
肾显像
作为研究方案的一部分，移植患者在移植后1周接受MAG3肾显像以量化MAG3的管状排泄率（TER）。显像时间标准化，中位时间为术后6天[四分位距（IQR）：2天]。
MAG3显像在静脉注射锝-99m标记的MAG3后使用伽马相机进行。注射活度符合德国国家诊断参考值，成人通常高达100 MBq。图像在最初第一分钟（灌注期）每秒采集，随后26分钟（小管期）每60秒采集一次。使用Xeleris软件（GE Healthcare，芝加哥，美国）进行数据处理，分析由经验丰富的核医学医师进行。本研究采用的方法遵循先前Hamscho等使用的 approach，该方法最初由B. Bubeck提出，用于使用99mTc-MAG3进行标准化清除率测定。
计算的MAG3的TER以mL/min表示。此外，记录最大计数时间（Tmax）和半峰值时间（T?）。
统计分析
连续变量以均值±标准差或中位数（25%–75%百分位数）报告。分类变量以计数和百分比表示。使用Kruskal-Wallis检验（非正态分布变量）或单因素方差分析（正态分布变量）评估连续变量的统计差异，分类变量使用χ2检验。所有观察均纳入当前分析。患者根据TER-MAG3的四分位数进行分层。
TER-MAG3与供体年龄、冷缺血时间以及热缺血时间的关联通过限制性立方样条图可视化，节点设置在年龄或缺血时间的第10、第50和第90百分位数。
TER-MAG3四分位数与延迟移植物功能的关联通过逻辑回归分析确定，调整了年龄、性别、原发肾脏疾病、受体年龄、受体性别、错配数量、供体年龄、供体性别、冷缺血时间、热缺血时间、免疫抑制类型（钙调神经磷酸酶抑制剂、霉酚酸酯、泼尼松龙、巴利昔单抗、抗胸腺细胞球蛋白）。
此外，使用广义线性模型检查TER-MAG3与住院期间透析治疗次数、出院后90天eGFR以及年度随访eGFR的关联。报告根据TER-MAG3四分位数调整的多变量最小二乘均值。分析调整了上述协变量。
使用Cox比例风险模型检查TER-MAG3与移植肾失功无生存期以及活检证实排斥的关联。分析调整了上述协变量。累积生存函数通过生存图描绘，其中协变量设为其均值。使用STATA中的'estat phtest'命令并通过绘制缩放Schoenfeld残差评估比例风险假设。定量预测因子的线性假设通过使用STATA“事后估计”命令中的'predict mgale'命令绘制Martingale残差与定量预测因子的关系图来评估。
双侧P值<0.05认为有统计学意义。分析使用SPSS 21.0版和STATA IC 15进行，使用postrcspline、estat phtest、post-estimation和estat gof包。
结果
TER-MAG3与基线特征的关联
当前分析共纳入488例患者。基线特征见表1。TER-MAG3最低四分位数组的患者年龄显著更大（图1A），并且接受的肾脏来自年龄显著更大的供体。此外，TER-MAG3降低的患者中男性供体百分比显著较低。值得注意的是，我们观察到TER-MAG3与冷缺血时间以及热缺血时间存在显著关联，如图1B，C所示。较短的冷缺血时间和热缺血时间均与较高的TER-MAG3显著相关。TER-MAG3与原发肾脏疾病、免疫学参数（虚拟群体反应性抗体、HLA错配）以及诱导免疫抑制治疗方案无关联。
TER-MAG3与短期结局的关联
我们首先分析了TER-MAG3与延迟移植物功能（DGF）风险的关系，DGF定义为住院期间需要≥1次透析治疗。146名参与者发生DGF。无DGF患者和有DGF患者的代表性肾MAG3显像如图2A，B所示。我们观察到较低的TER-MAG3与显著更高的DGF风险相关（图2C）。在调整潜在混杂因素后，TER-MAG3最低四分位数组的患者发生DGF的风险是最高四分位数组的9.45倍（95% CI：4.31–20.72）（图2D，表2）。相应地，移植后透析治疗次数在TER-MAG3较低的患者中显著更高[四分位数1：2.5（95% CI：1.9–3.1）；四分位数4：0.4（95% CI：0.0–0.9）]，见表3。此外，我们发现当TER-MAG3 <160时，住院时间几乎呈线性增加（图2E）。在完全调整模型中，TER-MAG3处于最高四分位数组的患者住院时间为28.0天（95% CI：22.5–33.5），而处于第一四分位数组的患者住院时间显著更长[40.0天（95% CI：34.3–45.7）]（表3）。这表明较低的TER-MAG3与较高的DGF风险和更长的住院时间相关。
TER-MAG3与长期结局的关联
接下来，我们分析了TER-MAG3与移植后长期结局的关联。中位随访时间为8.4年（IQR：3.2年）。首先评估了TER-MAG3与活检证实排斥的关联。68名（13.9%）参与者发生活检证实排斥。在完全调整模型中，较低的TER-MAG3与较高的排斥事件风险相关，风险比为4.23（95% CI：1.05–17.13）（表4）。
一致地，我们观察到移植后低TER-MAG3患者随访期间移植肾失功的风险显著高于TER-MAG3较高的受试者（图3A，表5）。主要终点发生在78名（15.9%）受试者中。移植后TER-MAG3处于第一四分位数组的患者移植肾失功风险是处于第四四分位数组患者的3.87倍（95% CI：1.67–8.97）。最后，检查了TER-MAG3与移植后90天eGFR以及年度随访eGFR的关联（图4，表6）。值得注意的是，即使在调整潜在混杂因素后，我们仍观察到TER-MAG3与eGFR之间存在渐进式关联。在所有时间点，低TER-MAG3患者的eGFR均显著低于高基线TER-MAG3患者。
讨论
本分析表明，移植后1周测定的TER-MAG3是预测短期和长期结局的极佳指标。较低的TER-MAG3与较高的DGF风险以及长期随访中的移植肾失功、排斥和较低的移植肾功能相关。
先前研究已证明MAG3显像在评估短期结局（如DGF和住院时间）方面的效用。DGF是一个具有临床意义的终点，因为它不仅影响移植后早期的即时治疗决策，而且是长期随访中抗体介导的排斥和慢性移植物功能障碍的公认风险因素。本研究强调了这种关联，TER-MAG3较低的患者在随访期间表现出显著更高的DGF和排斥风险。这一点尤其重要，因为迄今为止尚无治疗慢性抗体介导排斥的成功疗法。尽管针对CD38的疗法（如Felzartamab）在最近的一项2期临床试验中显示出改善慢性抗体介导排斥患者活动性指标的潜力，但它们尚未可供临床使用。因此，TER-MAG3的量化可能有助于识别随访期间发生抗体介导排斥的高风险患者。
MAG3显像在预测长期移植物存活和功能方面的作用仍不明确。已有研究表明，特定的Tc-99m巯基乙酰三甘氨酸曲线模式与较高的移植肾失功率相关，但未考虑重要的基线特征。相比之下，本研究明确指出了较低TER-MAG3与长期随访中不良结局的关联。重要的是，即使在调整了包括供体数据在内的重要混杂因素后，这些关联仍然存在。
除了成像技术，几种生物标志物已成为预测移植后肾功能的指标。供体来源的细胞游离DNA在识别移植物损伤和预测结局（如临床和亚临床移植物排斥或eGFR随时间下降）方面显示出潜力。然而，供体来源细胞游离DNA的量化远未达到临床常规使用，特别是因为这需要复杂的PCR技术甚至下一代测序。此外，检测方法尚未标准化，因此不同实验室之间无法比较。而且，在第二次或第三次肾移植病例中，供体来源细胞游离DNA的效用有限，因为分配供体DNA来源变得具有挑战性。相比之下，尿液趋化因子（如CXCL9和CXCL10）的量化复杂性较低，特别是因为相应的ELISA试剂盒可商用用于研究目的。CXCL9和CXCL10最近已成为监测排斥的有前途的标志物，因为高浓度的这些趋化因子在急性排斥事件中观察到，而其他病理状况（如肾纤维化或钙调神经磷酸酶抑制剂毒性）不会导致CXCL水平升高。然而，相应的检测方法尚未用于常规检测。相比之下，MAG3显像广泛应用且成本低廉。此外，与有创操作相比，MAG3扫描不会给患者带来不良事件风险增加。
本研究并非没有局限性。研究主要纳入高加索裔参与者。因此，结果不能推广到其他种族。此外，未来研究的主题应是确定TER-MAG3较低的患者是否能从预防策略中受益，例如移植后更紧密的监测间隔或修改免疫抑制疗法。
总之，本研究证明了MAG3肾显像在预测肾移植后短期和长期结局方面的效用。因此，它可能作为一种非侵入性工具，用于识别移植后病程中发生不良事件的高风险患者，作为个性化医疗 approach。
