《International Journal of Pharmaceutics》：Research progress and prospect of preparation and long-acting drug release of polyester drug-loaded microspheres
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polyester drug-loaded microspheres作为长效药物递送系统的临床应用，其高效开发依赖于从材料设计到工业化生产再到临床性能预测的系统研究。本文提出"Laboratory-Fabrication-Clinical"（L.F.C.）框架，系统分析聚酯微球的理性设计策略（如LA:GA比例、分子量、端基、结晶度调控释放动力学）、工业化制备技术瓶颈（溶剂蒸发法工艺优化及规模化挑战），以及建立体外-体内相关性（IVIVC）的机制与模型整合策略，为从实验室到临床的产品转化提供全面技术总结和战略路线图。
徐志鹏|徐金库
齐鲁工业大学（山东省科学院）化学与化学工程学院，中国济南250353
摘要
聚酯载药微球在临床实践中是一种广泛使用的缓释药物输送系统，其高效开发依赖于对材料设计、可控制备和体内行为预测的系统性理解。然而，现有的综述主要关注单一维度，缺乏从“实验室设计到工业生产再到临床性能预测”的全面视角。为了解决这一问题，本文首次采用“实验室-制备-临床应用”框架，系统性地回顾了聚酯微球的最新进展。首先，本文详细分析了基于聚酯基质特性（如LA:GA比例、分子量、端基、结晶度等）调节药物释放动力学的合理设计策略，以及包括表面改性、复合载体和核壳/多孔结构在内的先进控制释放技术。其次，评估了各种制备技术的工业化潜力和瓶颈，强调了工艺参数对微球结构和释放机制的关键影响。最后，本文重点讨论了建立体内-体外相关性的挑战，探讨了其机制基础、整合生理药代动力学模型的策略以及应对转化障碍的先进方法。该综述不仅提供了全面的技术总结，还为聚酯载药微球从概念到产品的战略发展提供了清晰的路线图。
引言
自临床应用以来，传统的药物输送方法面临了许多挑战（Lou等人，2023年）。由于传统方法的局限性以及各种新型药物输送系统（NDDS）的发展（Tian等人，2021年；Wang等人，2021年；Zhang等人，2023a年），近年来制药行业致力于开发具有高载药量、可控且可调缓释速率的药物输送方法（Yawalkar等人，2022年）。可生物降解的聚酯包括聚乳酸（PLA）（Khouri，无日期）；聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）（Gao，2022年）；聚己内酯（PCL）（Sadoun-Daikha等人，2022年）。这些聚酯具有与天然材料相当的生物相容性和可降解性（Taghizadeh等人，2024年），并且具有后者所不具备的可控降解动力学（Wang等人，2023年；Wu等人，2024年）。当使用可生物降解的聚酯作为基质时，载药微球可以在人体内自然降解为无害产物，表现出优异的生物相容性（K等人，2022年）。
因此，聚酯载药微球已成为研究人员的主要研究焦点（Sahandi Zangabad等人，2023年；Wang等人，2020年）。作为一种均匀的药物-基质系统制剂（Butreddy等人，2021年），微球药物输送具有明显的优势，如靶向输送（Liu等人，2021年；Tian等人，2023年）和独特的可控缓释特性（Bee等人，2018年）。多种制剂已获得FDA的临床使用批准。图1展示了一些代表性的聚酯材料及其聚合、应用和可降解性。
然而，将新型微球制剂成功从实验室转化为临床应用仍面临许多挑战。当前文献主要关注单一维度，如聚合物材料本身、制备过程、体外释放特性或特定的控制释放技术。显然，目前缺乏一个能够系统性地连接合理设计（实验室）、可扩展生产（制备）和可预测的体内性能（临床应用）的新框架视角。此外，监管流程很少遵循这一框架的逻辑。
为了解决这一差距并推进下一代聚酯载药微球的高效开发，本文引入并构建了“实验室-制备-临床应用”（L.F.C.）的新框架视角（图2）。根据这一视角，本文将首先系统地剖析实现理想药物释放行为的各种先进控制释放策略。随后，将批判性地评估不同制备技术用于工业化放大的潜力和瓶颈；最后，将从三个角度探讨体内-体外相关性（IVIVC）（Hirota等人，2016年）：机制、PBPK整合方法和转化挑战。我们预期这一结构不仅会提供全面的技术总结，还为研究人员和行业提供了从概念到产品的战略发展路线图。
与现有综述不同，本文不仅提出了创新的L.F.C.系统框架，还整合了以下方面的具体新信息和数据总结：基于聚合物特性的释放行为调控机制的系统综述；与不同制备技术相关的工业化潜力和瓶颈的详细分析；建立IVIVC关系和PBPK整合策略的深入探索；以及主要基于PLGA基质的上市聚酯微球产品的综合表格。
章节片段
实验室阶段的研究障碍：聚酯基质的基础作用
聚合物基质的初始结构和降解速率是影响聚酯微球药物释放动力学、载药量（DL）/包封效率（EE）和内部药物分布的最关键因素。
通过药物释放机制进行建模
根据动力来源，聚酯微球的药物释放机制可以分为3种类型（Doty等人，2017年）：
简单的药物扩散控制释放机制。附着在微球表面或封装在浅层中的药物通过浓度梯度驱动的渗透压释放到介质中（Wang和Guo，2008年）。这种机制常见于具有快速药物释放的聚酯微球，例如多孔微球。
溶剂蒸发法
溶剂蒸发法，包括单相（O/W）和双相（W/O/W）乳液变体，是由于其操作简单和成本低廉而成为最成熟的聚酯微球制备技术（Deliormanli和Yenice，2021年）。它适用于疏水性（单相乳液）和亲水性药物（双相乳液）（Rahmani等人，2023年），在溶剂蒸发过程中形成颗粒（图10）。
其简单的设置、最低的设备需求和多功能性使其成为
概念和独特障碍
IVIVC是一种定量模型，描述了制剂体外释放与体内吸收之间的关系。该模型由FDA于1997年正式提出（Quan等人，2023年），分为四个等级：A、B、C和D（图18）。A级相关性因其点对点的预测能力而成为唯一适用于生物等效性豁免的等级，这对于复杂制剂的开发至关重要（Park，2015年；Shen和Burgess，2015年）。尽管
结论
聚酯载药微球已成为现代药物输送系统的前沿和临床应用的热点，这归功于其优异的生物相容性、可调的降解特性和缓释能力。
本文全面回顾了聚酯微球在合理设计、可控制备和临床转化方面的进展、挑战和策略，通过建立一个涵盖整个研究领域的系统框架
CRediT作者贡献声明
徐志鹏：撰写——初稿。徐金库：撰写——审阅与编辑，监督。
资助
本工作得到了国家自然科学基金[编号22178184]、山东省自然科学基金[编号ZR2021MB007]、齐鲁工业大学（山东省科学院）的科教产融合创新试点项目[2022JBZ02-04]以及山东省高等学校科研创新团队的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
