《Journal of Advanced Research》：Plasma proteomics mediate the association between degenerative joint diseases and dementia risk
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本研究针对退行性关节疾病(DJD)与痴呆风险关联机制不明的现状，通过UK Biobank大样本队列和蛋白质组学分析，发现DJD患者全因痴呆(ACD)和血管性痴呆(VaD)风险显著升高，并鉴定出HAVCR1(介导比例52.6%)、GDF15(22%)等18个关键血浆蛋白介导此关联，为痴呆防治提供了新靶点。
随着全球人口老龄化进程加速，退行性关节疾病(Degenerative Joint Diseases, DJD)已成为导致慢性疼痛和残疾的主要疾病之一。骨关节炎(Osteoarthritis, OA)、椎间盘退行性变(Intervertebral Disc Degeneration, IVDD)和退行性脊柱疾病(Degenerative Spinal Diseases, DSD)等DJD不仅严重影响患者生活质量，其全球患病率正呈现快速增长趋势。据《全球疾病负担研究》数据显示，仅OA一项就影响了2020年全球5.95亿人，相比1990年增长了132.2%，预计到205年这一数字还将继续上升。
近年来，越来越多的证据表明DJD不仅仅是局部肌肉骨骼疾病，而是具有全身性影响的系统性疾病。慢性低度炎症和代谢紊乱被认为是疾病进展和关节外并发症的核心驱动因素。特别值得注意的是，炎症介质从受累关节释放后可以进入全身循环，导致影响多器官系统的全身性炎症。这种持续性炎症还会加速内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化，从而显著增加DJD患者的心血管风险。
与此同时，炎症性关节疾病与神经退行性疾病（特别是痴呆）之间的潜在关联也逐渐受到学界关注。已有研究报告类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)和强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis, AS)与阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)风险增加相关，提出的机制包括全身性炎症、血管功能障碍和免疫介导的神经退行性变。然而，对于更广泛的DJD谱系与各种痴呆亚型（包括血管性痴呆(Vascular Dementia, VaD)和全因痴呆(All-Cause Dementia, ACD)）之间的关联，仍缺乏大规模综合性研究。此外，连接DJD和痴呆的潜在生物学机制，特别是涉及的特定蛋白质和分子通路，尚未完全阐明。
蛋白质组学技术的兴起为探索疾病发展和共病的分子机制提供了强大工具。高通量蛋白质组平台能够量化数千种循环蛋白质，为识别复杂条件下的生物介质提供了机会。然而，蛋白质组学在阐明DJD与痴呆之间潜在联系方面的应用仍属空白。
为填补这一研究空白，上海交通大学医学院附属第六人民医院风湿免疫科戴生明教授团队在《Journal of Advanced Research》发表了题为"Plasma proteomics mediate the association between degenerative joint diseases and dementia risk"的研究论文。该研究利用英国生物样本库(UK Biobank)的多维数据，系统调查了DJD与 incident dementia之间的关联，通过整合临床记录、蛋白质组谱和神经影像数据，旨在阐明连接DJD与认知衰退的生物学通路，为早期风险评估和预防干预提供新见解。
研究人员采用了多阶段分析框架，主要关键技术方法包括：基于UK Biobank的50万余人前瞻性队列设计、多变量Cox比例风险回归模型、倾向评分匹配(Propensity Score Matching, PSM)验证、Olink Explore邻位延伸分析技术检测2923种血浆蛋白、多元线性回归和中介分析等统计方法。
参与者选择和基线特征
研究最终纳入了500,805名参与者，其中94,045名DJD患者和406,760名非DJD对照。基线分析显示，DJD组平均年龄更高(59.65岁 vs 55.81岁)，女性比例更高(59.0% vs 53.3%)，肥胖患病率更高(33.2% vs 22.3%)，高血压、糖尿病和心血管疾病患病率也显著高于非DJD组。这些差异为后续分析建立了明确的队列特征基础。
DJD增加痴呆发生风险
经过中位14.45年的随访，共有9,884名参与者被诊断为ACD，其中4,404名为AD，2,224名为VaD。完全调整多变量后，DJD组表现出ACD风险显著升高(HR: 1.271, 95% CI: 1.173-1.376)。按DJD亚型分层分析显示一致的风险升高趋势：OA (HR: 1.177)、IVDD (HR: 1.488)和DSD (HR: 1.569)。进一步针对痴呆亚型的分析揭示，DJD组VaD风险显著增加(HR: 1.587)，而DJD与AD之间未观察到统计学显著关联(HR: 1.107, 95% CI: 0.982-1.248)。
敏感性分析验证了结果的稳健性。亚组分析发现年龄、活动水平和手术程序存在显著效应修饰作用，特别是在<55岁人群(HR: 2.254)、无规律日常活动者(HR: 1.557)和接受过手术者(HR: 2.165)中风险最为突出。PSM分析在匹配协变量后证实了这些关联的稳健性。
鉴定与DJD相关的蛋白质
通过多元线性回归模型评估DJD与循环生物标志物的关系，发现DJD显著上调COL9A1、GSAT、LEP、FABP4和CHGA等蛋白，下调IFGBP1、BPIFA2和GH1等蛋白。DJD相关蛋白质富集于免疫反应、细胞因子活性和炎症细胞迁移等通路。不同DJD亚型表现出独特的蛋白质表达谱，同时有371种蛋白质（包括GAST、LEP、CHGA和FABP4）在所有DJD亚型中一致上调，表明这些蛋白质受到多种DJD的共同影响。
鉴定与ACD相关的蛋白质
Cox回归分析确定了820种与ACD风险显著相关的蛋白质，其中MENT、GFAP、NEFL、PLAUR和GDF15与风险增加相关，而APOE、EGFR、ITGAV和CLEC3B与风险降低相关。ACD相关蛋白质涉及伤口愈合、Rap1信号传导、细胞因子-细胞因子受体相互作用、MAPK信号传导和细胞外基质组织等通路。限制性立方样条回归显示蛋白质表达水平与ACD风险之间存在复杂的线性和非线性剂量反应关系。
蛋白质在DJD与ACD关系中的中介分析
中介分析整合了DJD相关蛋白、ACD相关蛋白和候选介质，最终鉴定出18种蛋白质显著介导DJD与ACD之间的关联。HAVCR1表现出最高的中介比例，占52.6%(95% CI: 39.1%-78%)；GDF15中介22%(95% CI: 14.5%-46.8%)；胶原蛋白COL6A3中介14.3%(95% CI: 7.7%-28.4%)。其他重要介质包括炎症蛋白IL-6(6.6%)、MMP12(10.1%)和CHI3L1(8.5%)，细胞粘附蛋白LGALS4(9.5%)、ADGRG1(5.5%)和CDCP1(6.3%)，生长因子调节剂IGFBP4(11.6%)以及血管标志物ACE2(8.0%)。
研究结论与讨论部分强调，该研究通过大规模人群数据和蛋白质组学验证，揭示了多种DJD与痴呆风险增加之间的显著关联。特别是DJD与VaD的关联强于AD，强化了脑血管和炎症机制在此关系中的主导作用。蛋白质中介分析不仅提供了DJD与痴呆关联的分子证据，还指出了潜在的治疗靶点。HAVCR1、GDF15、IL-6等关键介质蛋白的鉴定，为理解全身性炎症如何通过特定生物学通路影响神经血管单元和血脑屏障完整性提供了新视角。
该研究的重要意义在于首次系统阐明了DJD通过血浆蛋白质组影响痴呆风险的潜在机制，挑战了DJD主要是局部或生物力学疾病的传统观点。研究发现强调了对DJD患者进行认知监测的重要性，并为高危人群的早期识别和干预提供了科学依据。针对已鉴定的中介蛋白开发靶向策略，可能为预防或延缓DJD相关认知衰退开辟新的治疗途径。此外，研究结果还提示维持积极体育活动可能对减轻DJD患者的神经退行风险具有保护作用，为临床实践提供了重要参考。
