Nature：目前最大规模的乳腺癌全基因组分析

　　

乳腺癌仍然是全球健康的一大挑战。尽管过去的大量研究鉴定出多个基因组突变，但由于缺乏病历的整合，其临床意义往往仍不明确。

近日，美国和韩国的研究人员通过大规模研究表征了乳腺肿瘤中可能出现的基因改变，鉴定出与治疗应答及其他预后结果存在明显关联的突变特征。

这篇题为“Whole-genome landscapes of 1,364 breast cancers”的论文于12月3日发表在《Nature》杂志上。

研究人员利用Inocras公司的CancerVision全基因组测序技术，对1,364例韩国乳腺癌病例的肿瘤组织及配对的正常血液样本进行了分析。这个队列的年龄中位数为44岁，雌激素受体阳性（ER+）病例的比例低于以往研究。

共同通讯作者、韩国科学技术院的Young Seok Ju表示：“这个以亚洲人为主的研究队列展现出独特的临床和基因组特征，包括发病年龄更小，以及基底样肿瘤的发生率更高。”

研究团队整合了参与者的基因组序列数据以及病历和临床结局数据，再加上大多数病例（1,209）的转录组测序数据，发现了逾1090万个体细胞突变。其中包括超过890万个单核苷酸变异、近180万个插入缺失以及20.8万个结构变异。

除了鉴定出已知的驱动基因（如TP53、PIK3C、GATA3和MAP3K1）外，研究人员还发现了一些候选的驱动基因，包括BCL11B、RREB1、RAF1和SPECC1。

他们追踪到反复出现的基因融合，包括与NRG1有关的融合，并突出了与APOBEC相关的突变特征，这些特征来源于APOBEC3A/3B生殖系缺失，其在亚洲乳腺癌患者中的发生频率显著高于欧洲患者。

“这些结果强调了遗传性基因组背景对体细胞突变模式和肿瘤进化的影响，” Ju指出。“因此，群体特异的基因组背景对准确解读突变特征和风险模型至关重要。”

在利用基因组数据深入挖掘肿瘤的进化史后，研究人员还检测到拷贝数改变及更广泛的基因组不稳定性，在某些病例中，这些变化可追溯至数十年前，尤其是涉及到TP53突变的肿瘤。

在治疗应答方面，他们发现当HER2阳性乳腺癌病例的细胞外DNA（ecDNA）存在ERBB2扩增时，新辅助化疗的效果会增强。

Ju解释说，基因组序列数据表明ecDNA是局部扩增的主要机制，存在于超过四分之一的肿瘤中。他指出，在某些被归为HER2阴性或HER2低表达的肿瘤中，全基因组测序检测到发生在ecDNA上的ERBB2扩增。

“这意味着部分被归为HER2阴性的患者实际上也能从HER2靶向治疗中获益，有望扩大曲妥珠单抗或帕妥珠单抗等治疗方案的适用范围，” 他补充说。

此外，研究团队进一步开发并验证了基于全基因组的同源重组修复缺陷（HRD）评分体系，该体系综合考量了单核苷酸变异、插入缺失、拷贝数模式、结构变异等特征。Ju解释说，与以往的HRD算法相比，这种分类工具实现了“有实质意义的突破”。

对于三阴性乳腺癌患者，HRD阳性与铂类化疗药物的效果提升相关。而在激素受体阳性的转移性乳腺癌中，HRD评分与CDK4/6抑制剂一线治疗的应答相关。

“这些发现将HRD的相关性扩展到三阴性乳腺癌之外，表明HRD在雌激素受体阳性的乳腺癌中也具有预后和预测价值，” Ju谈道。

Ju指出，未来需要开展后续研究，以探索与肿瘤发生相关的进化轨迹，以及研究中发现的驱动基因、NRG1融合及其他改变的功能影响。

为了实现这些目标，研究人员计划扩展到多组学分析，纳入基因组、转录组和表观基因组数据。他们还计划对研究中鉴定出的潜在生物标志物进行后续分析。