Cancer Cell：多组学技术揭示骨髓瘤免疫治疗的应答特征

近日，德国研究人员对比了百时美施贵宝的idecabtagene vicleucel（ide-cel）和传奇生物/杨森的ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）在61例复发或难治性MM患者中的疗效。

　　

以B细胞成熟抗原（BCMA）为靶点的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已经彻底改变了复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局。

近日，德国弗劳恩霍夫细胞治疗与免疫学研究所和莱比锡大学等机构的研究人员对比了百时美施贵宝的idecabtagene vicleucel（ide-cel）和传奇生物/杨森的ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）在61例复发或难治性MM患者中的疗效。

研究团队还采用单细胞多组学技术，重点解析了与CAR-T细胞治疗应答或免疫相关毒性有关的细胞特征。这些结果于12月4日发表在《Cancer Cell》杂志上。

通讯作者Maximilian Merz及其团队指出：“这些发现揭示了驱动靶向BCMA的免疫疗法在疗效和毒性上出现差异的细胞机制。”

研究人员观察到，MM患者在接受cilta-cel治疗后有着更显著的治疗应答和更长的无进展生存期，其临床缓解率达到78%，而ide-cel仅为38%。

不过，他们指出，接受cilta-cel治疗的MM患者既往平均治疗记录少于ide-cel治疗组，并带有其他更有利的临床特征。

利用单细胞RNA测序、BCR和TCR测序以及细胞表面蛋白分析，研究人员评估了其中57名MM患者在接受CAR-T治疗期间采集的135份样本。这些患者此前接受了免疫调节剂疗法或其他疗法，但疾病出现进展或产生耐药性。

这些多组学数据，再结合流式分析、细胞毒性分析及细胞系实验的数据，突出了某些血细胞亚群在CAR-T细胞治疗后活性增强或减弱。

例如，他们发现Cilta-cel可诱导与完全缓解相关的CD4+细胞毒性T细胞扩增，并驱动肿瘤杀伤。另一方面，临床应答减弱往往伴随着线粒体功能受损、CD8+ T细胞效应功能下降，以及免疫耗竭相关基因的表达上升。

“总的来说，我们的研究结果凸显了cilta-cel出色的缓解转化潜力、其独特的CAR-T细胞扩增和转录图谱，以及肿瘤负荷、T细胞适应性与全身炎症之间的相互作用，” 作者写道。

通过在人类细胞系中开展的细胞毒性分析，研究人员还发现CAR-T细胞活性不仅作用于B细胞谱系，还对表达BCMA的浆细胞样树突状细胞（pDC）具有杀伤能力。这种活性提示可采用类似策略来对抗与pDC前体细胞相关的肿瘤。

他们指出：“这些发现可能对pDC相关疾病具有更广泛意义，包括自身免疫性疾病以及母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）。”