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临床上，抑郁与共病疼痛常同时出现且治疗棘手。为探究其发病机制，研究人员以慢性束缚应激（CRS）小鼠为模型展开研究。结果发现 SIGMAR1 可促进抑郁共病疼痛，该成果为治疗提供新靶点，意义重大。
在日常生活中，人们可能都有过这样的感受：心情低落时，身体仿佛也变得更加脆弱，一些原本不太明显的疼痛似乎变得更加难以忍受；而长期遭受疼痛折磨的人，也更容易陷入抑郁情绪中。事实上，抑郁和共病疼痛在临床上极为常见，在各类抑郁症患者中，尤其是重度抑郁症（MDD）患者，疼痛症状的平均患病率高达 60%。而且，抑郁还是慢性疼痛发生的危险因素，二者共病时治疗效果比单独患病更差 ，这背后的发病机制却一直没有完全明确。为了破解这一医学难题，来自徐州医科大学的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Communications Biology》上。
研究人员主要运用了化学遗传学技术（通过病毒载体将特定基因导入神经元，实现对神经元活动的精准调控）、行为学测试（如尾悬测试（TST）、强迫游泳测试（FST）、蔗糖偏好测试（SPT）以及测量机械性痛觉过敏的 50% 缩爪阈值（50% PWTs）和热痛觉过敏的缩爪潜伏期（PWL）测试等）、RNA 测序（对特定神经元的 RNA 进行测序，分析基因表达变化）、免疫组化（检测特定蛋白的表达）和 Golgi 染色（观察神经元树突和棘的形态）等技术方法。实验动物选用 8 - 12 周龄的雄性 C57BL/6J 小鼠，通过慢性束缚应激构建抑郁共病疼痛小鼠模型。
研究结果如下：
- ACC 谷氨酸能神经元在抑郁共病疼痛小鼠中被激活：利用慢性束缚应激建立小鼠抑郁共病疼痛模型后，发现小鼠出现多种抑郁样行为，如 TST 和 FST 中不动时间增加，50% PWTs 和 PWLs 降低 ，且这些行为在束缚应激 4 周时更明显，持续到 6 周。经 S - 氯胺酮处理后，可逆转 50% PWTs 的降低和 TST、FST 中不动时间的增加，表明模型中的疼痛样行为与抑郁相关。免疫荧光显示，抑郁共病疼痛小鼠多个脑区包括 ACC 的 c - Fos 蛋白表达增加，且 CRS 激活的 ACC 神经元中约 85% 为谷氨酸能神经元（CaMKIIa 阳性）。Golgi 染色发现，CRS 处理小鼠的 ACC 锥体神经元树突复杂性增加，基底和顶端树突总长度增加，顶端树突蘑菇 / 短粗型棘数量增多。
- 化学遗传学调节 ACC 谷氨酸能神经元介导抑郁样行为和相关疼痛：向正常小鼠 ACC 注射 AAV - CaMKIIαhM3Dq - mCherry 激活 CaMKIIa?神经元，单次腹腔注射氯氮平 - N - 氧化物（CNO）可降低 50% PWTs，7 天重复注射还会增加 TST 和 FST 的不动时间，诱导疼痛样和抑郁样行为；而在慢性束缚应激前向小鼠 ACC 注射 AAV - CaMKIIa - hM4Di - mCherry 抑制谷氨酸能神经元，单次注射 CNO 可增加 CRS 小鼠 50% PWTs，还能使 TST 和 FST 的不动时间恢复正常，说明 ACC 谷氨酸能神经元活动与抑郁样症状和相关疼痛行为的调节密切相关。
- CRS 通过上调 ACC 神经元中的 sigma 非阿片类细胞内受体 1（SIGMAR1）诱导抑郁共病疼痛：运用 c - Fos - tTA 策略标记抑郁共病疼痛激活的神经元，进行核糖体免疫沉淀和 RNA 测序，发现 1361 个转录本上调，SIGMAR1 被选为潜在候选分子进一步研究，qPCR 验证其在 CRS 4 周动物中表达显著增加。
- 激活 SIGMAR1 诱导抑郁样和疼痛样行为：向小鼠 ACC 单次输注 SIGMAR1 激动剂 SA4503 可降低 50% PWTs，7 天重复输注不仅降低 50% PWTs，还增加 TST 和 FST 的不动时间。Golgi 染色显示，SA4503 处理后 ACC 锥体神经元树突复杂性增加，树突总长度增加，顶端树突蘑菇 / 短粗型棘数量增多。用 S - 氯胺酮处理后，可缓解 SA4503 诱导的疼痛和抑郁样行为，表明激活 SIGMAR1 诱导的是情感性疼痛。
- 抑制 ACC 中的 SIGMAR1 具有抗抑郁和镇痛作用：给 CRS 小鼠 ACC 单次注射 SIGMAR1 拮抗剂 NE - 100 可增加 50% PWTs，7 天重复注射可逆转 50% PWTs 的降低，使 TST 和 FST 的不动时间恢复正常。Golgi 染色表明，7 天重复注射 NE - 100 可降低树突分支复杂性、树突总长度和顶端树突蘑菇 / 短粗型棘数量，说明长期抑制 ACC 中的 SIGMAR1 可抑制树突棘生成，发挥抗抑郁和镇痛作用。
研究结论表明，SIGMAR1 通过调节 ACC 谷氨酸能神经元的结构突触可塑性促进抑郁共病疼痛 。该研究揭示了抑郁共病疼痛的神经机制，为临床治疗提供了新的分子靶点，具有重要的理论和临床意义。不过，研究也存在一定局限性，如仅基于抑郁与抑郁相关疼痛的动物模型，未探究慢性疼痛与疼痛相关抑郁模型的差异；行为学测试只能推断疼痛，无法直接测量；对从抑郁发展到抑郁共病疼痛的过程研究不足；依赖 ACC 干预，限制了潜在靶点的临床应用普遍性 。未来需要更多研究来进一步完善对抑郁共病疼痛的认识和治疗策略。
