BCL-xL/BCL-2 PROTAC：清除肝脏衰老细胞，抑制小鼠 MASH 驱动肝癌的新希望

衰老细胞（SnCs）积累与多种年龄相关疾病及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）有关。研究人员开展关于 753b（一种双 BCL-xL/BCL-2 靶向蛋白降解嵌合体 PROTAC）的研究，发现它能减少肝脏 SnCs，降低 MASLD 进展和肝细胞癌（HCC）发生，为 MASLD 治疗带来希望。

　　摘要：衰老细胞（SnCs）的积累在许多与年龄相关的疾病中起着致病作用，并且也与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病机制和进展有关。能够选择性杀死 SnCs 的衰老细胞裂解剂（Senolytics）有潜力被开发为治疗这些疾病的药物。在此报告发现，753b，一种双 BCL-x_L/BCL-2 靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC），是一种强效且具有肝靶向性的衰老细胞裂解剂。研究发现，用 753b 处理可部分由于其在肝脏中的潴留，选择性地减少老年小鼠和 STAM 小鼠肝脏中的 SnCs。此外，即使在小鼠发生严重的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和肝纤维化后，753b 处理仍能有效减缓 STAM 小鼠 MASLD 的进展和肝细胞癌（HCC）的发展。这些发现表明，BCL-x_L/BCL-2 PROTACs 有潜力被开发为治疗 MASLD 的药物，以减少 MASH 驱动的 HCC。