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为探究 HIV 相关神经认知障碍（HAND）的神经生物学机制，研究人员以恒河猴为模型开展 SIV 感染研究。结果发现早期感染会致基因表达改变、中间神经元丢失等。该研究为理解 HAND 发病机制提供新视角，助力相关治疗策略开发。
在艾滋病（AIDS）的漫长 “旅程” 中，人类免疫缺陷病毒（HIV）就像一个隐藏在暗处的 “破坏者”。它不仅攻击人体免疫系统，导致 CD
4+ T 细胞逐渐减少，还会悄悄 “潜入” 中枢神经系统，引发一系列棘手的问题。其中，HIV 相关神经认知障碍（HAND）让许多患者的生活陷入困境，出现认知受损、痴呆等症状，严重影响生活质量。
尽管现代抗逆转录病毒治疗大大降低了 HIV 感染者的死亡率，延长了他们的生命，但 HAND 的患病率却不降反升。目前，研究 HIV 感染对大脑影响面临诸多挑战。分析 HIV 感染者死后脑组织时，难以追踪感染过程中的变化，也很难区分感染和治疗各自的影响，而且患者常伴有精神疾病和物质使用障碍等共病，使得研究更加复杂。因此，寻找新的研究方法和模型迫在眉睫。
在这样的背景下，宾夕法尼亚大学等机构的研究人员挺身而出。他们选择恒河猴作为研究对象，利用猴免疫缺陷病毒（SIV）感染恒河猴来模拟 HIV 感染过程，开展了一项极具意义的研究。该研究成果发表在《Translational Psychiatry》上，为我们理解 HIV 感染对大脑的影响带来了新的曙光。
研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先是单细胞核 RNA 测序（snRNAseq），通过对恒河猴感染 SIV 后不同时间点的额叶皮层样本进行检测，分析基因表达模式；其次是免疫组化（Immunohistochemistry），用于验证中间神经元的变化；还运用了生物信息学分析，如 Ingenuity Pathway Analysis（IPA）和 Functional Mapping and Annotation（FUMA）等，来探究基因表达变化背后的机制。研究样本来自感染 SIV 的恒河猴以及未感染的对照恒河猴，这些样本为研究提供了关键数据支持。
下面我们来详细看看研究结果：
- 皮质 GABA 能中间神经元减少：研究人员对感染 SIV 10 天和 20 天的恒河猴额叶皮层组织样本进行 snRNAseq 分析。结果显示，感染后中间神经元比例明显下降，10 天时从 32.1% 降至 17.5%，20 天时进一步降至 11.3%。免疫组化结果也证实，感染后 GAD67 染色显著减少。这表明在 SIV 感染的早期，恒河猴额叶皮层中的中间神经元出现了进行性丢失12。
- 基因表达变化：SIV 感染诱导了基因表达的改变。10 天时，有 3490 个差异表达基因（DEGs），20 天时减少到 1282 个。这些 DEGs 涉及神经元和神经胶质细胞簇，且大部分在两个时间点都下调。研究还发现了一些特定的转录因子和微小 RNA（miRNA），如 miR130a、miR181、干扰素调节因子 2（IRF2）等，它们可能在调节基因表达中发挥重要作用34。
- 细胞类型特异性分子通路改变：比较不同时间点和细胞类型的 DEGs 与经典通路和基因本体，发现 10 天时，“干扰素 αβ 信号传导”“免疫系统中的细胞因子信号传导” 等通路在所有细胞亚型中都显著富集，但 20 天时仅在内皮细胞中显著。这表明 SIV 感染会引起细胞类型和时间点特异性的分子通路变化5。
- 细胞 - 细胞相互作用网络改变：利用 Connectome 比较感染不同时间点已知配体和受体对的转录水平，发现感染后配体和受体的表达发生改变，如 Spp1 基因和 Cd44 的表达下调，导致细胞 - 细胞相互作用受到干扰。这意味着 SIV 感染会影响额叶皮层内的细胞间通讯67。
研究结论和讨论部分，为我们揭示了这项研究的重要意义。研究结果证实了 SIV 感染会导致神经元损伤，尤其是 GABA 能中间神经元，这为理解 HAND 的发病机制提供了新的线索。中间神经元的丢失可能会影响大脑的正常功能，如工作记忆、社会行为和恐惧表达等。此外，研究还发现了一些潜在的治疗靶点，如 IRF2、AZU1 等基因，以及一些与细胞 - 细胞相互作用相关的分子机制，这些都为未来开发治疗 HAND 的新策略提供了方向。不过，研究也存在一些局限性，比如样本量相对较小，未来需要更多的研究来进一步验证和完善这些发现。
总的来说，这项研究就像一把钥匙，为我们打开了探索 HIV 相关神经认知障碍发病机制的大门，为未来的研究和治疗提供了宝贵的信息和方向，有望为众多 HIV 感染者带来新的希望。
