胆囊收缩素通过CCK-B受体调控远端海马下托区异突触长时程增强的机制研究

本研究揭示了胆囊收缩素(CCK)通过激活CCK-B受体增强CA1-下托(SUB)通路兴奋性突触传递的重要机制。香港城市大学团队结合光遗传学、电生理记录和CCK荧光传感器技术，首次发现内侧内嗅皮层(MEC)CCK阳性神经元通过释放CCK促进CA1-SUB投射的双色光θ节律刺激诱导异突触长时程增强(hetero-LTP)，该过程依赖NMDA受体激活。研究阐明了CCK在空间导航信息处理中的关键作用，为神经精神疾病治疗提供了新靶点。

　　

神经科学领域的重要突破：CCK如何塑造海马下托的神经可塑性

在探索大脑如何编码空间记忆的奥秘中，海马-内嗅皮层环路一直被视为"认知地图"的核心处理器。然而，作为海马主要输出核团的下托(SUB)，其神经调控机制长期笼罩在迷雾中。香港城市大学黄凤文、Jufang He团队在《Communications Biology》发表的研究，首次揭示了胆囊收缩素(CCK)这一胃肠激素在大脑中扮演的关键角色——它像一位精巧的"突触雕塑师"，通过独特的分子机制塑造着海马下托区的神经可塑性。

研究团队运用了多项前沿技术：光遗传学特异性操控CA1和MEC神经元活动、多电极阵列记录场兴奋性突触后电位(fEPSPs)、基因编码的CCK3.0荧光传感器实时监测CCK释放，以及CCK基因敲除小鼠模型。这些技术的组合如同给神经科学家装上了"分子显微镜"，得以精确观测CCK的动态作用。

外源性CCK增强CA1-SUB投射的可塑性
通过AAV9-mCamKIIa-ChrimsonR-mCherry病毒特异性标记CA1锥体神经元，研究发现红光θ节律刺激(L-TBS)本身不能诱导远端下托(dSUB)的长时程增强(LTP)，但联合CCK-4给药后突触强度显著提升129.5%。这提示CCK是CA1-SUB通路突触可塑性的关键"分子开关"。

MEC是dSUB的主要CCK来源
逆行追踪实验显示，MEC区域的GFP⁺/DAPI⁺神经元比例显著高于其他脑区，其中93.8%的CCK阳性神经元共表达CaMKIIα标记。这证实MEC的兴奋性CCK神经元构成了向dSUB投射的主体。

双色光刺激诱导异突触LTP
同时激活ChrimsonR标记的CA1-SUB投射和Chronos标记的MEC^CCK-SUB输入时，双色光TBS(DL-TBS)引发CA1-SUB通路186.3%的突触增强，且该效应被NMDA受体拮抗剂APV阻断。这种CCK依赖的异突触可塑性，揭示了不同神经输入间的协同整合机制。

光刺激触发CCK释放
通过AAV9-hSyn-CCK3.0-GFP传感器检测到，MEC^CCK神经元在L-TBS后释放CCK(ΔF/F增加2.24%)，且信号持续升高。这种缓慢衰减的特性符合神经调质的作用特点，为CCK的时空动态提供了直接证据。

CCK基因缺失损害突触可塑性
在CCK-KO小鼠中，电刺激诱导的LTP完全缺失(仅108%)，而野生型小鼠保持147.1%的增强。免疫组化证实SUB区富含CCK-BR分布，暗示CCK通过该受体调控神经功能。

MEC^CCK神经元传递空间导航信息
在物体位置记忆任务中，特异性抑制MEC^CCK-SUB投射使小鼠丧失位置辨别能力(DI=-0.03)。光纤记录显示，MEC^CCK神经元在探索新位置时活动显著增强，证实其参与空间信息编码。

这项研究构建了CCK调控海马输出的完整机制框架：MEC^CCK神经元通过释放CCK激活SUB区的CCK-BR，与CA1输入协同诱导NMDAR依赖的异突触LTP，从而优化空间信息处理。这不仅解释了CCK缺陷与阿尔茨海默病、帕金森病的关联，也为开发靶向CCK受体的神经精神疾病疗法提供了理论依据。正如研究者指出，这种"神经调质-突触可塑性-行为输出"的三级调控模式，可能普遍存在于其他脑区，为理解复杂神经环路开辟了新视角。