揭秘三阴性乳腺癌：FLAD1拷贝数扩增驱动肿瘤进展的新机制与治疗新策略

三阴性乳腺癌（TNBC）治疗面临困境，其代谢重编程机制不明。研究人员开展 TNBC 多组学研究，发现 FLAD1拷贝数扩增可驱动 TNBC 进展，靶向 FLAD1/LSD1/SREBP1通路或为治疗新策略，为 TNBC 治疗提供新思路。

　　在癌症的世界里，三阴性乳腺癌（TNBC）是一种极具挑战性的疾病。它如同隐藏在黑暗中的 “杀手”，常常让医生和患者感到棘手。TNBC 约占乳腺癌病例的 10 - 15%，其特点是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）均不表达。这一特性使得 TNBC 对一些常见的乳腺癌治疗方法，如内分泌治疗和靶向 HER2 的治疗，都不敏感，导致患者的复发率高、转移风险大，死亡率也居高不下。目前，化疗仍是 TNBC 的主要治疗手段，但效果有限，迫切需要探索新的治疗方法。

肿瘤的发生发展往往伴随着基因的改变，拷贝数改变（CNAs）是 TNBC 的一个重要特征。同时，肿瘤细胞的代谢重编程也是其恶性行为的关键驱动因素。然而，代谢基因的 CNAs 如何引发特定的代谢重编程，并影响 TNBC 的疾病进展，这一机制尚不清楚。为了揭开这些谜团，复旦大学附属肿瘤医院的研究人员开展了一项深入的研究。

研究人员对 TNBC 患者的多组学数据进行了综合分析，并通过一系列实验进行验证。他们发现，代谢基因黄素腺嘌呤二核苷酸合成酶 1（FLAD₁）的拷贝数扩增是驱动 TNBC 进展的关键遗传事件。这一发现意义重大，为 TNBC 的治疗开辟了新的方向。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为全球抗击 TNBC 提供了重要的理论依据和潜在的治疗策略。

在研究方法上，研究人员主要采用了以下几种关键技术：一是利用多组学数据集（包括来自复旦大学附属肿瘤医院（FUSCC）的 465 例患者样本和 TCGA 队列数据）进行综合分析，筛选出与 TNBC 进展相关的代谢基因；二是运用细胞实验，如细胞增殖、迁移、脂质代谢等实验，探究 FLAD₁对 TNBC 细胞恶性行为的影响；三是通过动物实验，构建肿瘤移植模型，验证 FLAD₁在体内对肿瘤生长的作用；四是采用转录组测序、脂质组学、靶向代谢组学等技术，深入研究 FLAD₁调控的信号通路和代谢途径。

研究结果如下：

1. FLAD₁在 TNBC 中的潜在致癌作用：通过对多组学数据的筛选和分析，发现 FLAD₁在 TNBC 组织中频繁扩增且高表达，其拷贝数扩增与 mRNA 表达呈正相关。高 FLAD₁表达与 TNBC 患者的不良预后相关。
2. FLAD₁促进 TNBC 细胞增殖和迁移：实验表明，敲低 FLAD₁可抑制 TNBC 细胞的增殖和迁移能力，而过表达野生型 FLAD₁（WT FLAD₁）则促进细胞增殖和迁移，且这种作用具有酶依赖性。
3. FLAD₁对 TNBC 细胞脂质代谢的影响：FLAD₁缺失会减弱 TNBC 细胞的脂质积累，影响胆固醇和脂肪酸代谢途径。FLAD₁通过上调固醇调节元件结合蛋白 1（SREBP₁），促进脂质生物合成基因的表达，从而增强脂质合成。
4. FLAD₁调控 SREBP₁表达的机制：FLAD₁通过 FAD - 赖氨酸特异性去甲基化酶 1（LSD₁）信号通路，促进 SREBP₁的表达。LSD₁可通过去甲基化二甲基组蛋白 H3 赖氨酸 9（H3K9me₂）来促进 SREBP₁的表达，进而调控脂质代谢相关基因的表达。
5. FLAD₁对治疗效果的影响：TNBC 细胞中 FLAD₁的表达水平影响其对 LSD₁和 SREBP₁抑制剂的敏感性。高 FLAD₁表达的 TNBC 细胞对这些抑制剂更敏感。同时，LSD₁抑制剂与化疗药物（如阿霉素）或抗体 - 药物偶联物（如 sacituzumab govitecan，SG）联合使用，可增强治疗效果。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 FLAD₁/LSD₁/SREBP₁信号轴在 TNBC 进展中的重要作用。FLAD₁作为这一信号轴的上游调控因子，通过影响脂质代谢促进 TNBC 的恶性进展。这一发现为 TNBC 的治疗提供了新的潜在生物标志物和治疗靶点。FLAD₁的表达水平可用于分层 TNBC 患者，指导 LSD₁或 SREBP₁靶向治疗。同时，LSD₁抑制剂与其他药物的联合治疗策略，有望为 TNBC 患者带来更好的治疗效果，为攻克 TNBC 这一难题带来了新的希望。