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为解决慢性髓性白血病（CML）急变期（BC）免疫逃逸机制不明及治疗难题，研究人员开展了 miR-142 在 CML 中作用的研究。结果发现 BC 期 T 细胞 miR-142 缺失促进免疫逃逸，M-miR-142 可改善病情。这为 CML 治疗提供新思路。
在血液系统疾病的研究领域，慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）一直是备受关注的焦点。CML 是一种髓增殖性疾病，其特征是费城染色体（Philadelphia chromosome）的出现，由 9q34 和 22q11 染色体易位形成融合致癌基因 BCR::ABL1，该基因编码的组成型激活酪氨酸激酶（TK）突变体，会将正常造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells，HSCs）转化为白血病干细胞（Leukemia Stem Cells，LSCs） 。虽然酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs）能使 CML 患者病情缓解，但 LSCs 持续存在，可能导致疾病从慢性期（Chronic Phase，CP）进展到急变期（Blast Crisis，BC）。一旦进入 BC 期，异基因造血干细胞移植（Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation，alloHSCT）是唯一可能治愈的方法，但目前 BC 期转化的机制尚未完全阐明。
在此背景下，来自美国希望之城医疗中心（City of Hope Medical Center）等机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。他们聚焦于 miR-142 这一关键靶点，探究其在 CML 急变期的作用机制，为疾病治疗寻找新的方向。
研究人员在研究中运用了多种关键技术方法。在样本获取方面，收集了正常人和 CML 患者的外周血（PB）、骨髓（BM）样本。实验动物模型上，构建了多种基因工程小鼠模型（GEMMs） 。技术手段上，利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析细胞转录组特征；通过代谢组学分析 T 细胞的代谢变化；借助流式细胞术检测细胞亚群、细胞因子分泌、细胞凋亡等指标。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- miR-142 缺失对 LMPP 分化的影响：研究发现，与 CP 期 CML 患者相比，BC 期患者 T 细胞中 miR-142 显著降低。通过对基因工程小鼠模型的研究表明，miR-142 缺失虽不影响淋巴样定向多能祖细胞（Lymphoid-primed Multipotent Progenitors，LMPP）的产生，但会使其向髓系分化，同时损害 T 淋巴细胞的分化。体外实验中，与 OP9-DL1 细胞共培养时，miR-142 缺失的 LMPP 来源细胞髓系标记物表达增加，成熟 T 淋巴细胞数量减少。体内实验也证实，miR-142 缺失的 LMPP 在胸腺中的分化受阻，导致成熟 T 细胞数量减少。
- miR-142 缺失对 T 细胞活性的影响：对 T 细胞亚群分布和活性分析发现，miR-142 缺失的小鼠中，成熟 T 细胞的 na?ve T 和调节性 T 细胞（Treg）减少，效应 T 细胞（Teff）和 CD8+中央记忆 T 细胞（Tcm）富集，但这些细胞产生的细胞因子和细胞毒性相关蛋白减少，自发凋亡增加，体外抗白血病活性降低。在人类 T 细胞中也观察到类似现象，且 BC 期 CML 患者 T 细胞的 miR-142 水平更低，细胞因子产生减少，自发凋亡增加。
- miR-142 缺失对 T 细胞代谢的影响：代谢组学分析显示，miR-142 缺失的 T 细胞在静息状态下氧化磷酸化（OxPhos）增强，激活时 OxPhos 和糖酵解代谢重编程受损。Agilent Seahorse 功能分析也证实了这一点，表明 miR-142 缺失影响了支持 T 细胞激活和扩增的代谢转变。
- miR-142 缺失对体内 T 细胞抗白血病活性的影响：体内实验表明，miR-142 缺失显著降低 T 细胞的抗白血病活性。共移植实验中，接受 miR-142 缺失的 T 细胞的受体小鼠循环 T 细胞减少，白血病细胞增多，生存期缩短。多种移植实验均支持 miR-142 缺失对 T 细胞介导的抗白血病活性有负面影响。
- 细胞因子对 miR-142 缺失的影响：研究发现细胞因子在 T 细胞 miR-142 缺失中起介导作用。移植实验表明，BC 期小鼠骨髓单个核细胞（BM MNCs）可诱导受体 T 细胞 miR-142 水平降低。通过 Luminex 检测发现 IL-6 是下调 miR-142 的主要细胞因子之一，IL-6 处理可促进 LMPP 向髓系分化，损害 T 细胞分化，而阻断 IL-6 可部分恢复 miR-142 水平和 T 细胞功能。
- PD-1/PD-L1 轴的变化：BC 期转化过程中，miR-142 缺失的 T 细胞中 PD-1 表达上调，同时白血病干细胞（LSK）上的 PD-L1 表达也增加。机制研究发现，这可能是通过 TGF-β 信号通路介导的。阻断 PD-1 可部分恢复 T 细胞功能，延长小鼠生存期。
- M-miR-142 的治疗效果：为了挽救 BC 期 T 细胞的 miR-142 缺失，研究人员合成了 M-miR-142。体内外实验表明，M-miR-142 可恢复 T 细胞数量和免疫活性，减少白血病细胞负担，延长小鼠生存期。在患者来源的异种移植（PDX）模型中也得到了类似的结果。此外，M-miR-142 与 TKI 和 PD-1 抗体联合使用，可增强抗白血病活性，显著延长小鼠生存期。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 CML 急变期免疫逃逸的新机制，即获得性 miR-142 缺失导致 T 细胞丢失，从而使 BC 期肿瘤细胞实现免疫逃逸。IL-6 在这一过程中起重要作用，它通过下调 miR-142，影响 T 细胞分化和免疫活性。同时，研究表明 M-miR-142 可有效改善 BC 期病情，为 CML 治疗提供了新的策略。这种基于 RNA 的治疗方法有望针对白血病干细胞微环境的不同部分，影响 LSC 的内在和外在平衡机制。此外，M-miR-142 与其他药物联合使用的方案也为 BC 期患者的治疗带来了新的希望，可能拓展到其他髓增殖性肿瘤转化为继发性急性髓系白血病的治疗中。这一研究成果为血液系统恶性肿瘤的治疗开辟了新的道路，具有重要的临床意义和潜在的应用价值。
