综述：探索神经退行性疾病的免疫治疗策略：聚焦亨廷顿病与朊病毒病

（编辑推荐）本综述系统探讨了免疫治疗在亨廷顿病（HD）和朊病毒病中的研究进展，重点解析了靶向突变亨廷顿蛋白（mHTT）和错误折叠朊蛋白的主动/被动免疫策略（如单克隆抗体和疫苗），并指出突破血脑屏障（BBB）和免疫耐受是当前挑战。为神经退行性疾病的蛋白聚集病理机制提供了创新干预思路。

　　

免疫治疗策略的神经保护机制

神经退行性疾病的共同特征是异常蛋白聚集导致的神经元损伤。在亨廷顿病（HD）中，突变亨廷顿蛋白（mHTT）的聚谷氨酰胺（polyQ）延伸引发毒性，而朊病毒病则由错误折叠的朊蛋白（PrP^Sc）驱动。免疫治疗通过靶向这些病理蛋白，中和其神经毒性。研究显示，避开polyQ区域、针对mHTT侧翼序列的抗体可显著降低HD模型中的蛋白聚集，而靶向PrP^Sc的被动免疫则能延缓朊病毒病进展。

主动与被动免疫的协同效应

主动免疫（如疫苗）通过诱导宿主产生特异性抗体，而被动免疫（如单抗输注）直接提供外源性抗体。HD研究中，针对mHTT的疫苗可激活小胶质细胞清除蛋白聚集体；朊病毒病则需克服PrP^C（正常朊蛋白）与PrP^Sc的相似性导致的免疫耐受。最新策略通过表位修饰或佐剂增强免疫原性，例如将PrP片段与病毒载体结合以突破耐受。

血脑屏障的递送挑战

约98%的治疗性抗体无法穿透BBB。目前研究聚焦于受体介导的转胞吞作用（如靶向转铁蛋白受体）或超声辅助开放BBB。在HD模型中，搭载mHTT抗体的纳米颗粒已实现脑内递送，朊病毒病则尝试鼻腔给药以绕过BBB。

跨疾病策略的转化潜力

阿尔茨海默病（AD）中靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的抗体（如Aducanumab）为HD和朊病毒病提供了借鉴。值得注意的是，tau蛋白免疫治疗在HD中的意外疗效提示交叉靶点可能性。然而，过度激活小胶质细胞引发的炎症反应仍是共性风险。

未来方向与局限

需优化抗体亲和力以避免脱靶效应，并开发动态监测蛋白聚集的生物标志物。基因编辑联合免疫治疗（如CRISPR-Cas9沉默mHTT）可能是下一代方向。尽管临床前数据乐观，但人类免疫系统异质性和长期安全性仍需验证。