综述：RNA结合蛋白在Hippo通路中的调控作用

这篇综述系统阐述了RNA结合蛋白（RBPs）通过mRNA稳定性、翻译调控和选择性剪接等机制调控Hippo信号通路的分子机理，揭示了RBPs与非编码RNA（ncRNA）、转录因子（TF）的协同作用，并探讨了应激介导的RBP修饰对Hippo通路的影响，为癌症等疾病的治疗提供新视角。

　　

引言

Hippo信号通路作为进化保守的通路，其失调与多种疾病密切相关。近年研究发现，RNA结合蛋白（RBPs）通过与非编码RNA或蛋白质相互作用，精细调控基因表达。尽管大量RBPs已被鉴定为Hippo通路的调节因子，但其机制性调控仍缺乏系统性总结。本综述整合最新进展，揭示RBPs结合靶RNA的复杂机制，并探讨RBPs与染色质上非编码RNA、转录因子（TF）及DNA的动态互作。

RBPs对Hippo通路的机制性调控

mRNA稳定性
RBPs通过调控mRNA稳定性影响Hippo通路核心组分。例如：

• Dnd1通过结合LATS2 3'-UTR促进其mRNA降解，抑制肝癌EMT进程。
• FUS通过稳定LATS1/2 mRNA抑制肝癌进展。
• m⁶A修饰相关蛋白（如METTL3、YTHDF2）通过识别FZD10或LATS1的m⁶A位点调控其稳定性，影响乳腺癌和肝癌。
• Rox8/TIAR通过稳定miR-8-RISC复合物促进yki/YAP mRNA降解，该机制从果蝇到人类高度保守。

翻译调控

• YTHDF1与eIF3a互作促进YAP mRNA翻译，ALKBH5介导的m⁶A去甲基化可逆转此效应。
• MSI2直接抑制SAV1和MOB1的翻译，驱动胰腺癌进展。

选择性剪接

• ESRP2通过调控NF2剪接变体激活Hippo激酶。
• RBFOX2促进TEAD1外显子6的保留，改变Hippo通路活性。

RBPs与非编码RNA、转录因子的协同调控

RBPs与ncRNA的协作或竞争关系显著影响基因表达：

• Rox8与miR-8协同降解yki mRNA（图1B）。
• Lin28与MSI2合作诱导MST1/2和LATS1/2 mRNA衰变。
• RBM39与YAP/TAZ互作激活下游基因转录，介导抗癌药物耐药性。

Hippo通路下游的RBPs

RBPs可作为Hippo通路的下游效应分子：

• YTHDF3作为YAP-TEAD靶基因，通过降解m⁶A修饰的lncRNA GAS5反馈调控YAP磷酸化。
• Hippo信号缺失通过上调TIA1激活JNK通路，促进癌细胞迁移。

应激介导的RBP调控

外界刺激通过转录激活、蛋白稳定性或结合活性修饰RBPs：

• TGF-β诱导Akt2磷酸化hnRNPE1，解除其对DAB2和ILEI mRNA的翻译抑制，促进EMT。
• GSK3磷酸化RBM38 Ser¹⁹⁵，破坏其与p53 mRNA的结合，影响p53活性。

未表征的非经典RBPs

约半数转录因子（如ERα）具有潜在RNA结合能力：

• ERα通过TF-ARMs（精氨酸富集基序）调控XBP1剪接和eIF4G2翻译。
• RNABindRPlus数据库预测显示，非经典RBD的RBPs可能通过局部序列或结构上下文特异性结合RNA。

结论

该综述不仅总结了RBPs通过经典机制调控Hippo通路的最新发现，还提出非经典RBPs（如具有TF功能的RBPs）的探索方向，为发育异常和疾病治疗提供新思路。未来研究需进一步解析应激响应下RBP的动态修饰及其在信号通路交叉对话中的作用。