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本文聚焦创伤后应激障碍（PTSD）患者及相关动物模型应激诱导的恐惧记忆分子机制。探讨了雌二醇、皮质醇 / 皮质酮等激素，以及 FKBP5、PACAP - PAC1R、内源性大麻素（eCB）系统、TrkB - BDNF 等基因和通路的作用，为 PTSD 研究与治疗提供重要参考。
引言
当前人们对压力的理解经历了漫长发展过程。从希波克拉底提出的生理功能平衡维持健康，到沃尔特?B?坎农引入 “内环境稳态（homeostasis）” 概念，再到汉斯?塞利首次定义 “压力（stress）” ，如今布鲁斯?麦克尤恩对压力的定义被广泛接受，即压力是对个体生理或心理完整性的真实或被认知到的威胁，会引发生理和 / 或行为反应。
在脊椎动物中，主要的应激反应涉及下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴和交感 - 髓质 - 肾上腺（SAM）轴的激活。HPA 轴激活会使血液中促肾上腺皮质激素和糖皮质激素（如大多数哺乳动物中的皮质醇、啮齿动物中的皮质酮）水平升高，而 SAM 轴激活会使血液中儿茶酚胺（如去甲肾上腺素和肾上腺素）水平升高，并引起心血管系统和其他身体功能的变化。
恐惧反应会激活这些应激系统。恐惧常由迫在眉睫的真实危险引发，会激发主动防御反应；而焦虑则常由不太明确、不可预测或距离较远的威胁引发。1920 年，基于巴甫洛夫的条件反射原理进行了首个恐惧条件反射实验，之后相关研究不断发展。恐惧条件反射实验通常包括恐惧习得（将厌恶刺激与条件刺激配对）、恐惧消退（只呈现条件刺激而无厌恶刺激）和恐惧消退回忆（测量恐惧消退记忆的巩固）等阶段。
记忆可分为短期记忆和长期记忆，压力是恐惧记忆机制的关键调节因素，与基于恐惧的疾病（如创伤后应激障碍，PTSD）密切相关。PTSD 在经历创伤的人群中患病率约为 5.6%，且女性和跨性别男性等人群更易患病 。PTSD 患者或经历创伤应激的啮齿动物在恐惧习得、消退和消退回忆方面与健康个体存在差异，主要表现为恐惧消退和消退回忆受损 。本文主要关注 PTSD 患者及相关动物模型（经历急性创伤应激的啮齿动物）恐惧记忆的分子机制，慢性创伤应激动物模型因会诱导抑郁样行为，不在本文讨论范围内。
压力与恐惧记忆相互作用中的性别差异
PTSD 的一个重要特征是在安全环境中无法消除恐惧，这导致使用恐惧增强惊吓反应（FPS）或皮肤电导反应（SCR）测量时，恐惧消退受损 。此外，PTSD 患者的侵入性痛苦想法也与 FPS 中的恐惧消退受损有关，同时他们还存在消退回忆受损的情况，这在男性和女性患者中均有研究证实，主要通过 SCR 进行测量。
在性别差异方面，患有 PTSD 的女性在恐惧习得方面表现出相似或增强的水平，而男性则在恐惧消退回忆方面存在缺陷 。健康个体和 PTSD 患者通常对与厌恶刺激配对的条件刺激（CS+）反应高于未配对的条件刺激（CS?）。
许多急性和慢性应激程序会导致啮齿动物恐惧消退受损，如束缚、强迫游泳、母婴分离、暴露于捕食者、社会挫败和隔离、暴露于高架平台、单次延长应激（SPS）和木板固定应激（IMO）等 。其中，SPS 是让啮齿动物先经历 2 小时束缚，接着进行 20 分钟强迫游泳，短暂恢复后暴露于乙醚直至麻醉；IMO 则是将啮齿动物俯卧，四肢固定在木板上的金属支架上，它与 SPS 中的束缚方式不同，会引发更强的 HPA 轴反应 。通常这些应激程序会在恐惧程序前数小时或数天进行，以诱导 PTSD 样症状。不过，大多数此类方法仅在雄性啮齿动物中与恐惧条件反射程序结合使用，结果显示总体恐惧消退受损。虽然也有对雌性啮齿动物的研究，但结果与雄性啮齿动物并不完全一致，凸显了性别差异 。例如，IMO 处理的雄性和雌性小鼠在恐惧习得水平上相当，且线索恐惧消退均受损 。研究压力与恐惧记忆相互作用中的性别差异，涉及性激素、遗传、表观遗传等多种因素。
影响压力和恐惧记忆机制的激素
在研究压力和恐惧记忆机制时，激素起着重要作用。这里主要探讨雌二醇和皮质醇 / 皮质酮这两种研究较多的激素。
雌二醇主要由卵巢的颗粒细胞产生，它在健康个体的恐惧记忆中发挥着重要作用。有研究表明，高雌二醇水平能增强健康女性和雌性啮齿动物的恐惧消退保持 。但在 PTSD 女性患者中，情况较为复杂。例如，血液中雌二醇水平高低不同的 PTSD 女性患者，在使用 FPS 测量时恐惧习得水平相似 ；低雌二醇水平的 PTSD 女性患者存在恐惧消退受损的情况 ；处于月经周期中黄体中期（孕酮和雌二醇水平较高）的 PTSD 女性患者，使用 SCR 测量时恐惧消退保持受损 。而口服避孕药中常用的合成雌激素乙炔雌二醇，似乎能增强 PTSD 女性患者的恐惧消退 。不过，目前关于 PTSD 患者恐惧记忆与雌二醇的关系还需更多研究来明确。在经历创伤应激前评估雌二醇作用的啮齿动物研究较少，现有数据表明创伤应激时（如 IMO）的月经或动情周期与小鼠恐惧消退受损及遭受性虐待女性的 PTSD 症状无关，但外源性性激素在创伤应激后可能有助于使恐惧记忆恢复正常 。此外，雌二醇在调节啮齿动物和人类的皮质醇和皮质酮水平方面作用复杂，其效果因物种、性别和暴露环境而异 。
皮质醇和皮质酮在健康个体中通常会增强恐惧记忆巩固，但会损害延迟记忆检索 。不过，在健康人类和啮齿动物中，这些糖皮质激素对恐惧记忆的影响存在性别差异 。例如，氢化可的松会损害女性恐惧表达的情境化，导致 FPS 数据中恐惧泛化增加，而男性中则出现相反的模式 ；在小鼠中，全身给予皮质酮会增强雄性小鼠的线索恐惧记忆巩固，却损害雌性小鼠的这一过程 。PTSD 患者的皮质醇基线水平通常较低，有研究表明在创伤应激后给予糖皮质激素可能预防 PTSD 的发生，但给 PTSD 患者使用糖皮质激素来使恐惧记忆恢复正常的潜在治疗效果仍很复杂，取决于给药时间、剂量等多种因素 。例如，单次给予糖皮质激素似乎能减少 PTSD 患者恐惧记忆的回忆，但增强其恐惧消退 ；强效糖皮质激素受体（GR）激动剂地塞米松能减少 PTSD 患者在 FPS 中对 CS + 的过度恐惧反应 。动物模型的结果与人类研究结果相符，但目前相关动物研究仅在雄性受试者中进行 。未来研究应纳入性别等个体差异因素。
压力和病理性恐惧记忆机制中的遗传学和表观遗传学
FKBP5
FKBP5 基因编码 FKBP51 蛋白，它是免疫亲和蛋白家族的成员，在调节身体应激反应和 GR 信号传导中起关键作用，可作为热休克蛋白 90（Hsp90）的辅助伴侣来调节 GR 敏感性 。FKBP5 基因变体 rs1360780 会增加儿童创伤后患 PTSD 的易感性，它通过改变 GR 与该基因的结合，导致 FKBP5 持续激活、糖皮质激素抵抗和应激反应过度觉醒 。在 PTSD 患者和经历 IMO 的 PTSD 样小鼠模型中，FKBP5 与恐惧消退缺陷有关 。例如，在小鼠杏仁核中，评估 Fkbp5 mRNA 水平发现其与恐惧消退缺陷相关 ；给经历 IMO 的小鼠在测试前给予地塞米松，可通过杏仁核中 Fkbp5 基因的甲基化增强恐惧消退 。在大鼠中，暴露于 SPS 后，内侧前额叶皮质（mPFC）中 Fkbp5 基因水平降低，但恐惧检索增强 。此外，有研究发现 GR 和 FKBP51 形成的复合物在 PTSD 患者血液及健康线索恐惧条件反射小鼠训练 30 分钟后的血液中水平升高，会降低 GR 活性 。开发出的一种能破坏该复合物的肽，可使恐惧记忆处理恢复正常，这表明 GR - FKBP51 复合物有望成为 PTSD 的潜在诊断生物标志物和治疗靶点 。
PACAP - PAC1R 系统
PACAP - PAC1R 系统是应激反应的重要调节系统。PACAP 是一种肽，能与三种 G 蛋白偶联受体结合，其中 PAC1R 是其高亲和力、选择性受体 。PAC1R 基因（ADCYAP1R1）的一个遗传变体（rs2267735）通过雌二醇对 ADCYAP1R1 的调节，与女性 PTSD 风险和症状相关 。在女性中，该系统在 PTSD 和恐惧记忆方面发挥着重要作用，评估发现其在杏仁核和海马体中与恐惧记忆有关 。携带 ADCYAP1R1 rs2267735 多态性风险基因型的女性，恐惧消退受损 。抑制在 IMO 过程中投射到腹内侧下丘脑（VMHdm）的内侧杏仁核（MeA）神经元，可挽救 VMHdm 中 PACAP 的上调和雌性小鼠的恐惧消退缺陷 。研究表明，创伤应激时 MeA 和 VMH 中高水平的 PACAP 会导致恐惧消退缺陷的易感性，而低水平则与恢复力相关 。此外，PTSD 女性患者中循环 PACAP 水平较高，与杏仁核和后默认模式网络区域之间的连接性增加有关，这与焦虑唤醒症状（如过度惊吓反应）相关 。虽然该系统有望成为预防或治疗 PTSD 诱导的恐惧消退受损的潜在靶点，但目前尚无安全且人类耐受性良好的特异性靶向药物，限制了其在临床中的应用 。
内源性大麻素系统
内源性大麻素系统（eCB 系统）是一个复杂的细胞信号网络，由内源性大麻素（如花生四烯乙醇胺（AEA）、1 和 2 - 花生四烯酸甘油酯（1 - AG 和 2 - AG））、酶（如脂肪酸酰胺水解酶（FAAH））和大麻素受体组成 。大麻素受体 1（CB1R）主要存在于中枢神经系统，大麻素受体 2（CB2R）通常存在于外周神经系统和免疫细胞中，它们对调节生理和认知过程、维持体内平衡至关重要 。Δ9 - 四氢大麻酚（THC）的主要受体是 CB1R，FAAH 主要负责催化内源性酰胺化脂质（包括 AEA 和 2 - AG）的水解 。
HPA 轴和 eCB 系统之间存在复杂的相互作用，与创伤应激、PTSD 和恐惧记忆改变相关 。eCB 系统在调节早期生活压力和青少年创伤方面也很重要，会对成年产生影响 。例如，儿童创伤会导致不同发育阶段 eCB 配体和 CB1R 水平波动，成年后 eCB 配体增加、CB1R 减少；而成年期的严重创伤通常会导致 eCB 配体减少、CB1R 增加 。在成年受试者和啮齿动物研究中发现，创伤应激与 PTSD 及 PTSD 样行为相关，涉及大脑区域（如杏仁核、mPFC 和海马体）中 eCB 配体水平增加和 CB1R 表达改变 。
在健康个体中，eCB 系统调节恐惧记忆，抑制 FAAH 可促进啮齿动物的恐惧消退 。在人类中，FAAH 活性降低会增加 AEA 水平，有助于恐惧消退，减少焦虑和压力，同时神经影像学显示杏仁核反应性降低 。eCB 系统对健康恐惧记忆过程的调节是双相的，CB1R 的作用取决于其表达的特定细胞类型和脑区 。例如，在 GABA 能神经元上激活 CB1R 会减少线索恐惧条件反射中的主动应对策略；而在中央杏仁核的谷氨酸能终端上激活 CB1R，则会减少被动应对策略 。在 PTSD 样模型中，eCB 系统也可能在恐惧记忆改变中起重要作用 。例如，在暴露于 SPS 后 2 分钟给予 CB1/CB2 受体激动剂 WIN55,212 - 2（WIN），可通过 GR 和 eCB 受体在基底外侧杏仁核（BLA）和海马体中的相互作用，预防应激诱导的情境恐惧条件反射受损 ；在小鼠多次社会挫败暴露前给予 WIN，可有效阻断应激诱导的情境恐惧条件反射增强 。虽然目前没有明确证据表明特异性靶向 eCB 受体的药物对增强 PTSD 患者的恐惧消退或回忆有治疗效果，但近期研究发现，在恐惧消退前给予低剂量 THC 的 PTSD 患者，与安慰剂组相比，腹内侧前额叶皮质和杏仁核的激活更强 。由于在健康动物恐惧模型中观察到 eCB 系统存在显著性别差异，因此在探索 eCB 受体在 PTSD 患者及其恐惧消退中的作用的临床试验中纳入性别作为生物变量（SABV），可能有助于确定新的治疗方法 。
TrkB - BDNF 系统
脑源性神经营养因子（BDNF）是一种神经营养因子，能与酪氨酸受体激酶 B（TrkB）结合并激活它，激活的信号通路对调节神经元兴奋性、突触传递和可塑性很重要 。激活 TrkB 会引发如细胞外信号调节激酶 1/2（ERK1/2）和环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）等信号级联反应，这些在树突分支和活性依赖性转录中起关键作用 。
有大量证据表明 TrkB - BDNF 系统参与健康个体、PTSD 患者和 PTSD 样模型的恐惧记忆 。在健康大鼠中，情境恐惧条件反射后海马体 CA1 区域的 BDNF mRNA 水平上调，线索恐惧条件反射后杏仁核的 BDNF mRNA 水平上调 。目前人们对使用小分子 TrkB 激动剂和 TrkB 激动剂抗体治疗包括 PTSD 在内的精神和神经疾病很感兴趣 。例如，在行为前 1 小时给予 TrkB 激动剂 7,8 - 二羟基黄酮（7,8 - DHF），可挽救 IMO 诱导的小鼠线索恐惧消退受损 。在人类中，BDNF Val66Met 单核苷酸多态性会影响 BDNF 的活性依赖性释放 。携带 BDNF Val66Met 基因型的个体患 PTSD 的风险增加，且使用 SCR 测量时恐惧消退受损 ；与 Val - Val 等位基因相比，Val66Met 等位基因与 PTSD 严重程度更高和恐惧消退更差相关 。此外，携带 BDNF Val66Met 多态性 Met 等位基因的健康女性，在使用 FPS 评估时，恐惧消退中的 CS 辨别能力明显较弱 。未来进一步研究 TrkB - BDNF 系统，如使用抗抑郁药、TrkB 激动剂或 TrkB 激动剂抗体，有望为治疗 PTSD 恐惧记忆改变提供新方法 。
局限性
本综述主要关注了与创伤、PTSD 和恐惧相关的少数分子途径，还有一些途径未涉及，如谷氨酸能 / NMDA 调节差异、单胺和肾上腺素能调节、胆碱能调节以及速激肽、胃饥饿素、加压素和血管紧张素等其他神经肽 。此外，文中讨论的一些基因相关证据，尚未在大规模 PTSD 全基因组关联研究中得到验证 。例如，在一项超过 100 万受试者的 PTSD 全基因组关联研究（GWAS）中，这些基因的常见遗传多态性在小规模研究中被发现，但未在大规模 GWAS 中得到验证 。
结论
对压力诱导的恐惧记忆分子机制及其对 PTSD 和相关动物模型影响的研究正朝着更个性化的方向发展，包括纳入性别作为生物变量（SABV），研究范围也从生命早期扩展到成年期 。然而，目前仍存在关键研究空白，如缺乏更有效的可用于调节人类病理性恐惧记忆的药物，且大多数 PTSD 相关的动物和人类恐惧条件反射及消退研究集中在成年男性，对女性、青少年和儿童的研究较少 。
未来研究应整合各实验室的力量，充分利用资源和专业知识。例如，一项关于应激相关疾病的开创性研究采用综合系统方法，结合多区域和多组学分析以及大量 PTSD 或抑郁症患者和对照样本，揭示了 PTSD 和抑郁症之间的异同，发现了潜在的风险和易感性生物标志物及治疗靶点 。虽然该研究未涉及恐惧记忆测量，但将其数据与未来的 FPS 和 SCR 实验及相关 PTSD 模型相结合，对理解压力诱导的恐惧记忆相关分子过程变化至关重要 。另外，以往将未经历创伤应激的健康啮齿动物用于恐惧程序研究，并将其归类为 PTSD 样模型的做法可能需要重新考虑，因为这可能更类似于健康人类的恐惧反应 。
