FBXO31 介导的 OGT 泛素化维持 O-GlcNAcylation 稳态抑制子宫内膜恶性肿瘤，开辟诊疗新方向

子宫内膜癌（EC）发病率上升，O-GlcNAcylation 在其中的作用不明。研究人员开展 FBXO31 对 O-GlcNAcylation 稳态调控的研究，发现 O-GlcNAcylation 水平与 EC 恶性程度相关，FBXO31 可调控其稳态，抑制 OGT 能限制肿瘤生长，为 EC 诊疗提供新方向。

　　在生命的微观世界里，细胞的正常运作依赖于各种精细的调控机制，其中蛋白质的修饰起着至关重要的作用。蛋白质 O-GlcNAcylation（O - 连接的 N - 乙酰葡糖胺修饰）作为一种关键的翻译后修饰，与细胞的代谢可塑性紧密相连。在癌症的研究领域中，越来越多的证据表明，异常的 O-GlcNAcylation 与多种癌症的发生发展相关，这其中就包括在女性群体中常见的子宫内膜癌（EC）。

子宫内膜癌的发病率在过去几十年里呈现出显著的上升趋势，已然成为女性生殖系统中常见的恶性肿瘤之一。尽管目前对于子宫内膜癌的研究取得了一定进展，如建立了更精确的基因组分类，加速了临床可操作分子靶点的识别，但翻译后修饰在子宫内膜癌中的作用仍未得到全面深入的探究。特别是 O-GlcNAcylation 这种与细胞代谢和应激密切相关的修饰，其在子宫内膜癌中的临床特征以及分子机制尚未完全明晰。因此，深入研究 O-GlcNAcylation 在子宫内膜癌中的作用，对于揭示子宫内膜癌的发病机制、寻找新的诊断标志物和治疗靶点具有重要意义。

为了揭开 O-GlcNAcylation 在子宫内膜癌中的神秘面纱，中南大学湘雅医院的研究人员展开了一项深入的研究。研究结果发表在《Nature Communications》上，为子宫内膜癌的诊疗开辟了新的方向。

研究人员运用了多种关键技术方法来开展此项研究。首先，通过收集包含 219 例肿瘤患者的中国 EC 队列和 TCGA UCEC 数据集进行综合分析。其次，利用基因组编辑技术 CRISPR-Cas9 进行全基因组筛选，以寻找调控 O-GlcNAcylation 稳态的关键因子。此外，还运用了免疫组化（IHC）和免疫荧光技术，来检测相关蛋白的表达和定位，以及蛋白质的修饰水平 。

研究结果主要如下：

1. O-GlcNAcylation 水平与临床特征的关系：研究人员通过免疫组化分析发现，EC 组织中 O-GlcNAcylation 水平显著高于癌旁组织，且与组织学分级、国际妇产科联盟（FIGO）分期以及远处转移呈正相关。高 O-GlcNAcylation 水平的患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显短于低 O-GlcNAcylation 水平的患者。在 TCGA UCEC 数据集中，通过计算虚拟 O-GlcNAc 指数，进一步验证了其与肿瘤组织学分级和生存期的相关性。
2. O-GlcNAcylation 对子宫内膜细胞的功能影响：研究人员构建了非癌性子宫内膜上皮类器官（EE-Os）和子宫内膜癌类器官（EC-Os）。实验表明，抑制 OGA 增加 O-GlcNAcylation 水平可促进 EE-Os 的增殖和干性，使细胞向去分化方向发展；而抑制 OGT 降低 O-GlcNAcylation 水平则能抑制 EC-Os 的增殖，诱导细胞分化和死亡。这表明 O-GlcNAcylation 在子宫内膜细胞的生长和分化中起着关键的调控作用。
3. O-GlcNAcylation 稳态的调控机制：通过全基因组 CRISPR-Cas9 敲除筛选，研究人员发现 FBXO31 是调控 O-GlcNAcylation 稳态的关键因子。FBXO31 作为 SCF 泛素 E3 连接酶复合物的底物识别成分，可与 OGT 相互作用并使其泛素化，从而限制 O-GlcNAcylation 水平。在 EC 组织中，FBXO31 蛋白水平常常下调，导致 OGT 稳定和 O-GlcNAcylation 水平升高，进而促进子宫内膜恶性肿瘤的发展。
4. 靶向 O-GlcNAcylation 的治疗效果：在小鼠模型中，研究人员使用 OGT 抑制剂 OSMI-1 进行治疗。结果显示，OSMI-1 能有效降低肿瘤组织中的 O-GlcNAcylation 水平，抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期。此外，缺失 FBXO31 会促进 EC 肿瘤的形成，但同时也会使肿瘤对 OSMI-1 治疗更加敏感。这表明靶向失调的 O-GlcNAcylation 稳态是一种有前景的治疗策略。

研究结论和讨论部分指出，O-GlcNAcylation 水平可作为一个有用的分层标记，帮助更好地识别临床结局较差的 EC 患者，补充现有的分类系统。FBXO31 - OGT 调控轴在维持 O-GlcNAcylation 稳态中起着核心作用，其异常与子宫内膜癌的恶性进展密切相关。此外，靶向 O-GlcNAcylation 稳态的治疗策略在小鼠模型中展现出良好的效果，为临床治疗提供了新的思路。然而，目前对于 FBXO31 如何识别其底物以及 O-GlcNAcylation 如何影响 SCF 复合物对底物的识别等问题仍有待进一步研究。未来，通过高通量、组织特异性的蛋白质组学分析方法，深入研究 EC 进展过程中 O-GlcNAcylation 的时空动态变化，将为开发新的临床治疗策略奠定更坚实的基础。

综上所述，该研究深入揭示了 O-GlcNAcylation 稳态与子宫内膜癌进展之间的关系，为子宫内膜癌的诊疗提供了新的靶点和策略，具有重要的临床意义和研究价值，有望推动子宫内膜癌治疗领域的新突破。