安来诺司解锁代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）治疗潜力：聚焦胆汁酸代谢与微生物组

《npj Gut and Liver》：Unlocking therapeutic potential of amlexanox in MASH with insights into bile acid metabolism and microbiome

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是全球健康难题，有效药物治疗有限。研究人员开展安来诺司（amlexanox）对 MASH 及相关疾病治疗潜力的研究。结果显示其可改善 MASH 及预防向肝癌进展，为临床应用提供新方向。

　　在健康医学领域，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）正逐渐成为一个全球性的健康 “大麻烦”。它常常和肥胖、糖尿病等问题紧密相连，就像一个隐藏在暗处的 “健康杀手”，悄无声息地损害着人们的肝脏健康。MASH 可不是个小角色，它是导致肝硬化、肝细胞癌（HCC）等终末期肝脏疾病的重要原因。想象一下，原本健康的肝脏，因为 MASH 的影响，逐渐变得伤痕累累，功能也大不如前，这对患者的生活质量和生命安全都造成了极大的威胁。

更让人头疼的是，尽管 MASH 的发病率在不断上升，但目前针对它的有效药物治疗手段却非常有限。现有的一些治疗药物，要么效果不尽如人意，要么存在各种副作用。比如，有的药物在治疗 MASH 的同时，可能会导致血脂升高，增加心血管疾病的风险；还有的药物会引起肝脏脂肪堆积等问题。这就好比在治疗一个疾病的同时，又引发了另一个新的健康危机，让医生和患者都陷入了困境。所以，寻找一种安全有效的治疗 MASH 的方法，成为了医学领域亟待解决的重要问题。

在这样的背景下，美国得克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校（University of Texas Health Science Center San Antonio）的研究人员勇敢地迎接了这个挑战，开展了一项关于安来诺司（amlexanox）治疗 MASH 及其相关疾病的研究。他们的研究成果发表在了《npj Gut and Liver》杂志上，为 MASH 的治疗带来了新的希望。

研究人员为了深入探究安来诺司的治疗潜力，采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，他们选用了载脂蛋白 E 基因敲除（Ldlr^-/-）小鼠，并给这些小鼠喂食 GAN（Gubra-Amylin NASH）饮食，以此来构建 MASH 和肝癌（HCC）的动物模型。通过这个模型，研究人员可以观察安来诺司对疾病发展的影响。在检测分析方面，研究人员运用了转录组分析技术，来研究安来诺司对肝脏基因表达的影响；利用 16S rRNA 测序技术，探究其对肠道微生物组的作用；采用质谱分析方法，精确测定胆汁酸的含量和种类变化。这些技术就像是研究人员手中的 “秘密武器”，帮助他们一步步揭开安来诺司治疗 MASH 的神秘面纱。

下面让我们一起来看看这项研究的具体结果：

• 安来诺司改善脂质代谢，减轻肝脏脂肪变性：研究人员给已经建立 MASH 模型的 Ldlr^-/-小鼠口服安来诺司或安慰剂，持续 12 周。结果发现，接受安来诺司治疗的小鼠体重、肝脏重量和脂肪组织重量都显著降低。通过对肝脏进行苏木精 - 伊红（H&E）染色和脂质含量检测，发现小鼠的肝脏脂肪变性明显改善，血清中的甘油三酯和胆固醇水平也显著降低。进一步研究发现，安来诺司能够下调脂肪酸合成和甘油三酯合成相关基因的表达，同时上调脂肪酸分解和胆固醇分解相关基因的表达。这表明安来诺司就像一个 “脂质代谢小能手”，能够有效地改善脂质代谢，减轻肝脏脂肪变性。
• 安来诺司调节胆汁酸代谢：转录组分析显示，安来诺司处理后，小鼠肝脏中与胆汁酸合成和分泌相关的基因显著上调。通过测量胆汁重量和对胆汁酸进行质谱分析，发现安来诺司增加了胆汁酸的合成和排泄，同时降低了血清中胆汁酸的浓度。此外，安来诺司还促进了胆汁酸的硫酸化，增加了粪便中硫酸化胆汁酸的含量。研究人员还发现，安来诺司虽然上调了肠道中一些胆汁酸转运蛋白基因的表达，但由于胆汁酸硫酸化增强，减少了胆汁酸的被动吸收，从而整体上促进了胆汁酸的排泄。这说明安来诺司在胆汁酸代谢过程中发挥了重要的调节作用，就像一个 “胆汁酸代谢指挥官”，有条不紊地调控着胆汁酸的合成、排泄和吸收。
• 安来诺司改变微生物群，增加阿克曼氏菌的数量：对小鼠粪便样本进行 16S rRNA 测序分析发现，安来诺司处理后，小鼠肠道微生物群的结构发生了明显变化。微生物多样性降低，疣微菌门（Verrucomicrobia）的相对丰度增加，厚壁菌门（Firmicutes）的相对丰度减少，其中阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）的相对丰度显著升高。阿克曼氏菌是一种对代谢有益的益生菌，它的增加可能在安来诺司改善脂质代谢的过程中发挥了重要作用。此外，安来诺司还降低了一些能够产生胆汁盐水解酶（BSH）的细菌属的相对丰度，这可能影响了胆汁酸的代谢。这表明安来诺司可以像一个 “微生物群改造师”，重塑肠道微生物群，让它们更好地为身体的健康服务。
• 微生物群与胆汁酸种类的相关性分析：研究人员通过对微生物组数据和胆汁酸谱进行相关性分析，发现一些细菌属与胆汁酸之间存在显著的相关性。例如，阿克曼氏菌等细菌与粪便中硫酸化胆汁酸（AlloCA - 3S 和 CA - 3S）的水平呈正相关，这表明这些细菌可能通过调节硫酸化途径影响胆汁酸的代谢和排泄过程。此外，Faecalibaculum 细菌与结合型胆汁酸的代谢和转化有关，进而影响胆汁酸的循环和代谢。这揭示了微生物群和胆汁酸代谢之间存在着复杂而微妙的相互作用，就像一个紧密相连的 “生态系统”，彼此影响，相互制约。
• 安来诺司减轻 MASH 相关的炎症、肝损伤和纤维化：对小鼠肝脏切片进行分析发现，安来诺司处理后，肝脏中的巨噬细胞浸润减少，炎症相关基因的表达下调，血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）的活性降低，这表明肝脏损伤得到了改善。同时，肝纤维化也明显减轻，与纤维化相关的基因表达下调。这说明安来诺司就像一个 “肝脏守护者”，能够有效地减轻 MASH 相关的炎症、肝损伤和纤维化，保护肝脏的健康。
• 安来诺司预防 MASH 向 HCC 的进展：研究人员让 Ldlr^-/-小鼠在建立 MASH 模型后，继续口服安来诺司或安慰剂 32 周。结果发现，接受安慰剂治疗的小鼠肝脏中出现了大量肿瘤，而接受安来诺司治疗的小鼠大多数没有肿瘤，且肿瘤体积显著减小。分子分析表明，安来诺司通过调节与癌症相关的信号通路和细胞周期相关基因的表达，发挥了预防 MASH 向 HCC 进展的作用。这表明安来诺司在预防肝癌方面展现出了巨大的潜力，为肝癌的预防提供了新的思路和方法。

综上所述，这项研究表明安来诺司在治疗 MASH 及其相关疾病方面具有多方面的潜力。它不仅可以改善脂质代谢，减轻肝脏脂肪变性，还能调节胆汁酸代谢，改变肠道微生物群，减轻炎症、肝损伤和纤维化，甚至预防 MASH 向 HCC 的进展。这些发现为 MASH 的治疗提供了新的潜在药物和治疗策略，具有重要的临床意义。然而，研究人员也指出，虽然目前的研究取得了令人鼓舞的成果，但仍需要进一步深入研究安来诺司的作用机制，特别是其在多器官之间的相互作用和复杂的系统调节方面。相信在未来，随着研究的不断深入，安来诺司有望成为治疗 MASH 及相关疾病的有效药物，为广大患者带来新的希望。