基于机器学习的脑灰质结构对未用药首发精神分裂症抗精神病疗效的预测

【字体: 时间:2025年02月03日 来源:Schizophrenia

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基于机器学习从灰质结构预测首发精神分裂症抗精神病药疗效的研究解读


北京大学第六医院等单位的研究人员 Xiaodong Guo、Enpeng Zhou、Xianghe Wang 等在《Schizophrenia》期刊上发表了题为 “Machine learning-based prediction of antipsychotic efficacy from brain gray matter structure in drug-naive first-episode schizophrenia” 的论文。这一研究利用机器学习技术,探索大脑灰质结构与抗精神病药疗效之间的关系,为精神分裂症的个性化治疗提供了关键依据,有助于提升临床治疗的精准度,在精神医学领域具有重要意义。

一、研究背景


精神分裂症是一种病因不明的严重精神障碍,严重影响患者日常生活,如社交、就业和独立生活能力。当前药物治疗主要依据症状选药并调整,但因无法可靠预测患者对特定药物的反应,常需多次尝试才能找到有效治疗方案。而初始治疗效果对长期依从性和治疗结果至关重要,不佳的初始用药选择会降低疗效。因此,寻找能预测治疗结果的生物标志物,对提高用药精准度和优化治疗策略意义重大。

大脑结构变化与精神分裂症密切相关,灰质结构可能是抗精神病治疗效果的潜在指标。传统单变量分析虽已识别出精神分裂症患者的大脑结构异常,但难以应用于个体化治疗决策。机器学习在整合个体特征方面潜力巨大,已有研究利用其预测精神分裂症治疗反应,但多存在局限性,且综合利用灰质体积(GMV)、皮质厚度(Ct)和卷曲指数(GI)等指标的研究较少。此外,抗精神病药物治疗会使患者大脑发生变化,研究首发未用药精神分裂症患者(FES)能排除药物及其他因素干扰,更好地探究与治疗效果相关的早期大脑结构特征。

二、研究材料与方法


(一)样本选取


本研究经北京大学第六医院伦理委员会批准,基于历史前瞻性队列,从北京大学第六医院、北京回龙观医院和首都医科大学附属北京安定医院招募 130 例首发未用药 FES 患者。纳入标准包括符合《精神疾病诊断与统计手册》第四版(DSM-IV)精神分裂症诊断标准、年龄 18 - 45 岁、首次发病且病程小于 3 年、未接受系统治疗且符合 MRI 扫描要求,排除有严重躯体疾病、其他精神或神经疾病及脑损伤病史的患者。最终,因 T1 加权解剖图像质量问题排除 26 例患者,104 例患者参与 3 个月随访评估,72 例患者可用于 1 年随访分析。

(二)临床评估


采用阳性和阴性症状量表(PANSS)评估患者阳性、阴性和一般症状,个人和社会表现量表(PSP)评估社会功能。在基线、3 个月和 1 年随访时进行评估。

(三)MRI 扫描与预处理


在北京大学人民医院使用 GE Signa 3.0 T 扫描仪及 8 通道头线圈采集 MRI 数据,获取 T1 加权解剖图像。利用基于 SPM 12 的 CAT 工具箱对图像进行处理,包括质量评估与低质量图像排除、分割和空间归一化到蒙特利尔神经学研究所(MNI)模板、体积调制和图像平滑,处理后的图像用于后续分析。

(四)研究程序


所有参与者在基线时进行 MRI 扫描并签署知情同意书,在基线、3 个月和 1 年随访时用 PANSS 和 PSP 评估临床症状和社会功能。利用机器学习算法,基于 GMV、Ct 和 GI 预测 3 个月和 1 年治疗结果。

(五)机器学习算法建模


  1. 数据清洗与特征提取:基于 AAL 模板提取 90 个感兴趣区域(ROI)的 GMV,基于 DK - 40 图谱提取 68 个皮质 ROI 的 Ct 和 GI 作为特征值。
  2. 特征选择:采用递归特征消除法,基于支持向量机(SVM)中径向基函数核(RBF)的预测准确率优化预测模型,选择与抗精神病药疗效最相关的特征集。
  3. 机器学习建模:用 min - max 方法对 MRI 结构数据集进行归一化,采用 NearMiss 方法进行下采样平衡正负样本,使用线性函数核和 RBF 的 SVM、决策树(DT)、极端梯度提升(XGBoost)和逻辑回归(LR)等模型对数据集进行分类预测,通过留一法交叉验证(LOOCV)获得最终结果。
  4. 模型预测能力评估:使用准确率、灵敏度、特异度和曲线下面积(AUC)评估模型。
  5. 特征贡献量化:通过脑 MRI 灰质结构特征权重的绝对值量化特征值对预测疗效的贡献,识别对抗精神病药短期疗效有显著贡献的脑区,采用 10,000 次置换检验评估预测能力指标的显著性。本研究所有模型在 Windows 11 平台的 Python 3.10.8 环境中构建和训练,显著性阈值设为 p < 0.05。

三、研究结果


(一)基线人口统计学和描述性信息


研究纳入 45 例男性和 59 例女性精神分裂症患者,平均年龄 20.87(SD = 3.27)岁,平均受教育水平 13.02(SD = 2.49)年,患者平均颅内体积、灰质体积、白质体积和脑脊液体积也有相应测量值。

(二)方差分析结果


  1. 3 个月治疗效果:3 个月治疗显著改善所有临床症状和社会功能(治疗主效应:Fs > 62.02,ps <0.001),缓解组症状更轻、社会功能更好(组间主效应:Fs> 10.37,ps < 0.002)。基线时,缓解组 PANSS 总分显著低于未缓解组(p < 0.001),主要由阴性和一般症状驱动;3 个月随访时,缓解组各症状评分及 PSP 评分均显著低于未缓解组(ps < 0.001)。
  2. 1 年治疗效果:1 年治疗后所有临床症状和社会功能改善(治疗主效应:Fs > 78.50,ps <0.001),康复组症状更轻、社会功能更好(组间主效应:Fs> 4.49,ps < 0.038)。1 年随访时,康复组 PANSS 各子量表评分均显著低于未康复组(ps < 0.001),基线时康复组 PSP 评分高于未康复组(p = 0.030),1 年后组间差异进一步增大(p < 0.001)。

(三)灰质结构特征对 3 个月抗精神病药疗效的预测


LR 分类器在预测 3 个月治疗疗效时表现最佳,准确率为 74.32%(p = 0.0001),灵敏度为 81.08%(p < 0.0001),特异度为 67.57%(p = 0.0097),AUC 为 0.7845(p < 0.0001)。对 LR 分类器预测价值贡献最大的 24 个特征包括右侧颞上回的 GI、右侧喙部额中回的 Ct 等。

(四)灰质结构特征对 1 年抗精神病药疗效的预测


LR 分类器在预测 1 年治疗疗效时最有效,分类准确率为 70.31%(p = 0.0004),灵敏度为 71.88%(p = 0.0011),特异度为 68.75%(p = 0.0028),AUC 为 0.7617(p < 0.0001)。对疗效预测贡献从大到小的特征依次为右侧三角部的 GI、右侧枕下回的 GMV 等。

四、研究结论与讨论


本研究通过机器学习方法发现,广泛的脑区如中央后回、前扣带回和海马旁回等对疾病急性期(3 个月)治疗疗效有显著预测作用,准确率达 74.32%;而额下回、前扣带回和枕下回等特定脑区对长期(1 年)治疗结果有显著预测能力,准确率为 70.31%。

研究揭示了患者基线症状与治疗效果的关系,基线时阴性和一般症状较轻的患者在 3 个月急性期治疗后更易缓解,基线社会功能较好的患者在 1 年维持治疗后更易康复。同时表明,治疗前脑结构可预测抗精神病药反应,相关脑区与阴性症状有关,这些脑区异常对治疗结果影响重大。此外,预测 3 个月疗效的脑区主要与感觉运动网络和突显网络相关,这两个网络在急性期治疗中对改善感知障碍起关键作用;而额下回、前扣带回和枕下回等脑区的结构变化是长期治疗反应的可靠指标,这些脑区在精神分裂症病理生理过程中意义重大。

该研究为精神分裂症的病理生理学提供了新见解,有助于更深入理解疾病机制,为疾病的生物学亚型划分提供依据。研究结果还有助于优化患者分类,为临床决策提供参考,识别治疗反应的生物标志物,推动个性化治疗策略发展,为开发新的治疗靶点奠定基础。

然而,本研究存在一定局限性。1 年随访期间 dropout 率较高,样本量相对较小,限制了研究结果在独立样本集的验证,因此结果应谨慎解读,未来需更大规模研究加以证实。此外,机器学习分析依赖 AAL90 和 DK - 40 模板提取特征,未进行全脑体素水平分析,可能遗漏重要信息。尽管如此,该研究在精神分裂症治疗研究领域迈出了重要一步,为后续研究指明了方向,有望推动精神医学临床治疗的进步。

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