解析 MCL-1 与 BAK 相互作用的分子特异性及其对设计强效 MCL-1 抑制剂的意义

BCL-2 家族蛋白间的复杂相互作用调控线粒体凋亡，其中抗凋亡蛋白 MCL-1 主要通过隔离促凋亡蛋白 BAK 发挥作用。研究人员开展 MCL-1/BAK 相互作用研究，发现延长的 BAK-BH3肽与 MCL-1 亲和力提升 65 倍，明确 p5 亚口袋作用，为研发抗癌 BH3模拟物提供思路。

　　BCL-2（B-cell lymphoma-2）家族蛋白之间的相互作用错综复杂，掌控着线粒体凋亡过程。抗凋亡蛋白 MCL-1（Myeloid cell leukemia-1）主要通过隔离能形成孔道的效应蛋白 BAK（BCL-2 homologous antagonist/killer）来发挥其功能。明晰 MCL-1 与 BAK 形成的复合物，对癌细胞对 BH₃模拟物的敏感性研究至关重要，然而，二者相互作用的精确分子机制仍不明确。

在此项研究中，研究发现来自 BAK 的标准 BH₃肽与 MCL-1 蛋白的结合并不充分，而在 C 端多了五个残基的延长型 BAK-BH₃肽，其与 MCL-1 的亲和力却显著提高了 65 倍。通过解析 MCL-1 分别与这两种 BAK-BH₃肽结合的复合物结构（分辨率分别为 2.08 ? 和 1.98 ?），揭示了它们不同的结合特异性。值得注意的是，MCL-1 与延长型 BAK-BH₃肽存在关键的疏水相互作用，尤其在一个额外的 p5 亚口袋处，MCL-1 的苯丙氨酸 319（Phe319）与 BAK 的酪氨酸 89（Tyr89）之间还存在 π-π 堆积作用。p5 亚口袋内的突变会极大地破坏 MCL-1 与 BAK 的蛋白 - 蛋白相互作用。此外，MCL-1 的 p5 亚口袋对 MCL-1 抑制剂的功效有着显著影响。

总体而言，这些研究成果阐释了 MCL-1 与 BAK 结合的分子特异性，强调了 p5 疏水亚口袋在二者高亲和力相互作用中的重要性，为开发针对 MCL-1/BAK 相互作用的 BH₃模拟物提供了新的见解，有望为癌症治疗带来新的潜在疗法。