类风湿关节炎新突破：阻断滑膜细胞与破骨细胞 “对话” 缓解病情

类风湿关节炎（RA）是一种复杂的慢性炎症性疾病，现有治疗存在诸多问题。研究人员聚焦滑膜细胞（FLSs）与成熟破骨细胞间的相互作用，发现二者通过钙和细胞因子反馈回路影响病情。抑制钠 - 碳酸氢盐共转运体 NBCn1 可缓解 RA 症状，为治疗提供新策略。

　　类风湿关节炎（RA）就像隐藏在身体里的 “小恶魔”，悄无声息地侵蚀着人们的关节健康。它不仅会让患者关节疼痛、肿胀，还会造成组织损伤，严重影响生活质量。目前，虽然对 RA 的研究有了一定进展，多种治疗方法能在一定程度上缓解症状，但 RA 的发病机制极为复杂，现有治疗方案仍存在许多问题，比如部分患者对药物不敏感，联合治疗还可能带来不良反应等，这让医生和患者都十分困扰。为了找到更好的治疗方法，来自韩国加图立大学（Gachon University）等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Experimental & Molecular Medicine》杂志上。

在这项研究中，研究人员用到了多种关键技术方法。他们收集了 RA 患者和膝骨关节炎（OA）患者的滑膜液，以此来检测 Ca²⁺浓度。同时，对细胞进行培养，包括原代 FLSs 和破骨细胞的培养。还利用了总 RNA 测序、KEGG 通路富集分析和 GO 富集分析来探究基因表达变化，通过 Transwell 膜迁移实验研究细胞迁移，借助 ELISA 等实验检测相关蛋白和细胞因子水平。

研究结果如下：

• 细胞因子和高 Ca²⁺介导 FLSs 激活：RA 患者滑膜液中 Ca²⁺水平略有升高。肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）和高 Ca²⁺刺激人 RA-FLSs，会增加核因子 κB 受体激活剂配体（RANKL）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）等骨破坏因子的 mRNA 表达，同时提高 Ca²⁺传感受体（CaSR）的表达，促进 FLS 迁移，并增强钠 - 碳酸氢盐共转运体（NBC）的活性。
• FLS 培养基对破骨细胞的影响：高 Ca²⁺处理的小鼠原代 FLSs 会增加炎症细胞因子的表达。用细胞因子处理过的 FLS 培养基能刺激破骨细胞前体 Raw264.7 细胞和骨髓巨噬细胞（BMMs）中核因子活化 T 细胞（NFATc1）的激活，促进破骨细胞成熟，使抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色呈阳性，增加骨基质的吸收。
• 成熟破骨细胞对 FLS 迁移的影响：成熟破骨细胞释放的成分，尤其是 Ca²⁺，能增强 FLS 迁移。破骨细胞激活时，NBC 的表达和活性会增加，而抑制 NBC（如使用 S0859）会减弱破骨细胞的生成和骨吸收，减少 FLS 迁移。
• S0859 对 CIA 小鼠模型的影响：在胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型中，注射 S0859 能减轻爪部肿胀，降低血清中 I 型胶原 C 端肽（CTX-1）水平，减少骨切片中破骨细胞数量和骨吸收面积，使骨密度恢复到接近正常水平。

研究结论和讨论部分指出，炎症细胞因子和 Ca²⁺会形成一个恶性循环。它们促使 RA-FLSs 分泌 M-CSF，进而促进破骨细胞介导的骨吸收，释放更多 Ca²⁺，又进一步激活 FLSs，加重 RA 病情。而抑制 NBCn1 能打破这个循环，对细胞因子反馈回路和破骨细胞分化都有抑制作用。这一发现为治疗 RA 提供了新的思路，不再局限于传统的抑制炎症细胞因子等方法，通过调节 FLSs 和破骨细胞之间的相互作用，有望开发出更有效的治疗策略，为众多 RA 患者带来新的希望。