USP5通过mTORC1介导的磷酸化稳定YTHDF1调控癌症免疫监视的分子机制研究

本研究揭示了去泛素化酶USP5通过去除YTHDF1蛋白K11连接的多聚泛素化修饰来维持其稳定性，阐明了胰岛素/mTORC1信号通路通过磷酸化USP5促进其二聚化并与YTHDF1结合的分子机制。研究发现USP5-YTHDF1轴通过调控PD-L1表达和免疫相关基因表达影响肿瘤免疫逃逸，为增强PD-1/PD-L1阻断疗法的疗效提供了新策略。该成果发表在《Nature Communications》上，为癌症免疫治疗提供了新的分子靶点和生物标志物。

　　

在癌症治疗领域，免疫检查点阻断(ICB)疗法虽然取得了显著进展，但患者响应率低和耐药性问题仍然突出。研究表明，m⁶A(氮6-甲基腺苷)阅读蛋白YTHDF1在多种癌症中异常高表达，不仅促进肿瘤生长，还会阻碍免疫检查点阻断治疗的效果。然而，关于YTHDF1蛋白稳定性的调控机制及其在肿瘤免疫逃逸中的作用仍不清楚，这限制了针对该通路的治疗策略开发。

针对这一科学问题，来自陆军军医大学新桥医院等机构的研究团队开展了系统研究。他们发现去泛素化酶USP5能够与YTHDF1相互作用，通过去除其K11连接的多聚泛素化来维持YTHDF1的稳定性。胰岛素激活mTORC1后，会磷酸化USP5并促进其二聚化，从而增强其与YTHDF1的结合并保护YTHDF1不被降解。相反，CUL7-FBXW8 E3连接酶则促进YTHDF1的降解。这项研究揭示了USP5-YTHDF1轴在调控肿瘤免疫监视中的关键作用，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究采用了多种关键技术方法：通过免疫共沉淀结合质谱分析鉴定YTHDF1相互作用蛋白；利用泛素化实验和去泛素化实验验证USP5对YTHDF1的调控；采用CRISPR/Cas9技术构建基因敲除细胞系；通过小鼠异种移植模型评估治疗效果；利用RNA-seq和RIP-seq分析基因表达变化；采用免疫组织化学分析临床样本。

研究结果部分，在"USP5 deubiquitinates and stabilizes the YTHDF1 onco-protein"中，作者发现USP5通过去除YTHDF1的K11连接多聚泛素化来抑制其降解。在"USP5 deubiquitinates YTHDF1 on multiple lysine residues to confer oncogenicity"中，鉴定出YTHDF1蛋白上K469、K473、K500和K527是关键的泛素化位点。在"Insulin/mTORCI regulates USP5 function and inhibits YTHDF1 degradation"中，揭示了胰岛素通过激活mTORC1促进USP5磷酸化和二聚化，从而稳定YTHDF1的分子机制。

在"CUL7-FBXW8 ubiquitinates YTHDF1 to promote its degradation"部分，研究人员发现CUL7-FBXW8 E3连接酶复合物通过促进YTHDF1的K11连接多聚泛素化来加速其降解。而在"USP5 deficiency triggers tumor cell-intrinsic immune responses to remodel anti-tumor immunity"中，证明USP5或YTHDF1缺失会上调PD-L1表达，同时抑制干扰素-γ(IFNγ)等免疫相关信号通路。

最后，在"Targeting USP5 potentialtes anti-PD-L1 immunotherapy in murine HCC models"和"USP5 expression defines the clinical outcome in anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy as a biomarker"中，研究团队发现抑制USP5可以增强抗PD-L1免疫治疗的疗效，并且USP5表达水平与癌症患者对免疫治疗的反应性相关。

这项研究的重要意义在于：首先，阐明了USP5-YTHDF1轴在调控肿瘤免疫逃逸中的关键作用，为理解肿瘤微环境免疫抑制机制提供了新视角；其次，发现了mTORC1-USP5-YTHDF1信号级联反应，拓展了我们对营养信号与免疫调控之间联系的认识；第三，证实了靶向USP5能够增强PD-1/PD-L1阻断疗法的抗肿瘤效果，为克服免疫治疗耐药性提供了新策略；最后，提出USP5作为预测免疫治疗响应的潜在生物标志物，具有重要的临床转化价值。这些发现为开发新型联合免疫治疗方案奠定了理论基础，对提高癌症免疫治疗的疗效和响应率具有重要意义。