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MDM2 抑制剂在 TP53 野生型肿瘤治疗中展现潜力，但存在骨髓抑制问题。研究人员开展 MDM2 抑制剂与 TP53 克隆性造血关联研究，发现使用 MDM2 抑制剂的患者出现 TP53 克隆性造血，这或增加髓系恶性肿瘤风险，警示临床关注其长期影响。
在肿瘤治疗领域，p53 基因是一个明星分子。它编码的 p53 蛋白就像细胞的 “安全卫士”，时刻监控着细胞的健康状况，一旦发现细胞有癌变的苗头，p53 蛋白就会启动一系列机制，要么修复受损的细胞，要么让 “病入膏肓” 的细胞自我毁灭，从而阻止肿瘤的发生。然而，在超过半数的人类恶性肿瘤中，p53 基因发生了功能缺失的突变，失去了对肿瘤的抑制作用。除了基因突变，还有一种情况会让 p53 蛋白 “失灵”，那就是 MDM2 蛋白的过度表达。MDM2 是一种 E3 泛素连接酶，它会与 p53 蛋白结合，给 p53 蛋白贴上 “降解标签”，导致 p53 蛋白被细胞内的 “垃圾处理系统” 分解掉，使得肿瘤细胞得以逃脱监管，疯狂生长。
针对这种情况，科学家们想到了一个办法：通过药物阻断 MDM2 - p53 的相互作用，让 p53 蛋白恢复活性，进而对抗肿瘤。于是，MDM2 抑制剂应运而生，它在 TP53 野生型、MDM2 扩增的肿瘤治疗中展现出了一定的潜力，受到了广泛关注。然而，在临床研究中，MDM2 抑制剂却遇到了一个大问题 —— 骨髓抑制。几乎所有使用这类药物的患者都会出现血细胞减少的情况，虽然可以通过间歇给药的策略缓解，但长期使用 MDM2 抑制剂是否会带来更严重的后果，一直是个未知数。
为了解开这个谜团，来自美国斯坦福大学医学院（Stanford University School of Medicine）的研究人员开展了一项重要研究。他们聚焦于 MDM2 抑制剂与 TP53 克隆性造血之间的关系，旨在弄清楚使用 MDM2 抑制剂是否会引发其他健康风险。
研究人员在研究过程中，主要运用了以下几种关键技术方法：
首先是下一代测序（NGS）技术，对患者的肿瘤组织、骨髓组织以及血浆中的 DNA 进行深度测序，分析基因的突变情况。其中，使用 Foundation Medicine 的 FoundationOne CDx 平台检测肿瘤组织的 TP53 突变状态，利用斯坦福大学内部的 Heme - STAMP NGS panel 对骨髓穿刺样本中的 217 个与髓系和淋巴系恶性肿瘤相关的基因进行检测。
其次，对血浆中的细胞游离 DNA（cfDNA）进行分析。通过收集患者不同时间点的血浆样本，在 Guardant Health Inc. 使用 Guardant360 多基因面板进行 cfDNA 的分离和测序，追踪 TP53 突变情况。
最后，运用统计分析方法，使用 R 统计软件进行描述性统计分析和 Spearman 相关性分析，评估 MDM2 抑制剂治疗时间与 cfDNA 中 TP53 突变数量之间的关系。
研究结果
- 病例描述：研究人员详细记录了一位 51 岁女性患者的治疗过程。该患者被诊断为 MDM2 扩增、TP53 野生型的腺泡状囊性癌（ACC），这种癌症起源于小唾液腺，已经发生了转移。她先是接受了乐伐替尼（lenvatinib）治疗，病情稳定了 12 个月后出现进展。随后，她参加了 MANTRA - 2 研究，接受 MDM2 小分子抑制剂 Milademetan 治疗。一开始，她对治疗的耐受性良好，病情稳定，疼痛等症状也有所改善。但 5 个月后，她出现了 2 级中性粒细胞减少症，不得不暂停用药。恢复后再次用药，又出现了更严重的血细胞减少症状，包括 2 级中性粒细胞减少症、3 级血小板减少症和 1 级贫血，只能停止研究。治疗结束时的 cfDNA 分析发现，她的血液中出现了 20 种独特的 TP53 突变。令人惊讶的是，在停止使用 MDM2 抑制剂后，她的全血细胞减少症状并没有改善，骨髓评估显示存在 TP53 克隆性造血，但耐药的肿瘤组织中却没有检测到 TP53 突变。
- 其他患者的 cfDNA 分析：研究人员还对另外 4 名参加 MANTRA - 2 研究的患者进行了 cfDNA 分析，这些患者的肿瘤在研究开始时均为 TP53 野生型，且都接受了超过 1 个周期的 Milademetan 治疗。结果发现，这 5 名患者的 cfDNA 中都出现了 TP53 改变，而且治疗时间越长，TP53 突变的数量就越多。
研究结论与讨论
通过对这 5 名患者的研究，研究人员得出结论：MDM2 抑制剂与 TP53 克隆性造血有关，这种克隆性造血可能会增加后续发生髓系恶性肿瘤的风险。该患者被诊断为治疗相关的 TP53 克隆性血细胞减少症（CCUS），根据相关预后框架，她属于高风险人群，未来发生髓系恶性肿瘤的概率较高。此前虽然有研究观察到使用 MDM2 抑制剂的患者血液中出现 TP53 突变，但未确定这些突变的来源。而本次研究中，指数病例的 cfDNA 和骨髓中检测到相同的 TP53 改变，且耐药肿瘤组织中没有这些突变，这表明 MDM2 抑制剂可能促进了骨髓中携带 TP53 突变的造血细胞的生长，或者导致 TP53 突变克隆的新生。
这项研究具有重要的意义。近年来，MDM2 抑制剂在肿瘤治疗领域备受关注，多项临床试验正在开展，涉及多种肿瘤类型。随着越来越多的患者使用这类药物，研究结果警示临床医生和研究人员，在关注 MDM2 抑制剂治疗效果的同时，必须重视其可能带来的长期骨髓毒性，需要进一步研究其潜在的危害，在后续的临床试验中加强长期安全性随访和相关的关联性研究，确保患者的长期健康。
