2 型糖尿病患者情景记忆相关异常的研究新发现
空军军医大学唐都医院(第四军医大学)的研究人员 Bo Hu、Ying Yu 等人在《Nutrition & Diabetes》期刊上发表了题为 “Sequence of episodic memory-related behavioral and brain imaging abnormalities in type 2 diabetes” 的论文。该研究通过对 2 型糖尿病(T2D)患者情景记忆相关的行为和脑成像生物标志物异常序列进行探究,为深入理解 T2D 患者记忆衰退的神经机制提供了重要依据,有助于早期诊断和干预 T2D 患者的记忆问题,对改善患者生活质量具有重要意义。
一、研究背景
全球成年糖尿病患者数量庞大,其中 T2D 占比达 90 - 95%。情景记忆衰退是 T2D 常见并发症,会严重影响患者的自我护理和社交能力,降低生活质量。然而,T2D 患者情景记忆衰退的神经机制尚不清楚。
神经生物学研究表明,海马 - 内嗅皮层(EC - HP)通路和海马 - 前扣带回皮层(HP - ACC)通路在记忆形成和巩固中起着关键作用。与健康人相比,T2D 患者在海马(HP)、内嗅皮层(EC)和前扣带回皮层(ACC)等区域存在灰质体积减少、自发神经活动异常以及 HP - ACC 通路功能连接性下降等问题,这些均与记忆受损相关。但目前缺乏对 T2D 患者记忆衰退动态进展的研究,由于 T2D 早期记忆衰退进展缓慢,纵向随访研究面临挑战。
事件 - 模型(EBM)作为一种统计方法,可通过横断面数据模拟可观察异常的序列和不确定性来研究疾病进展,已成功应用于多种神经退行性疾病研究。本研究采用判别事件 - 模型(DEBM),因其比现有 EBM 方法准确性更高,旨在追踪 T2D 患者行为和成像生物标志物异常的序列,探究记忆衰退的潜在神经机制及相关临床危险因素。
二、研究材料和方法
(一)研究对象
本研究为临床试验,在 ClinicalTrials.gov 注册(NCT02420470)。从唐都医院内分泌科或当地社区招募了 127 例 T2D 患者和 73 例健康对照(HC)。纳入标准为右利手且至少完成高中学历。T2D 患者依据空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L 和 / 或口服葡萄糖耐量试验后 2 小时血糖≥11.1 mmol/L 确诊,HC 的 FBG<6.1 mmol/L 且口服葡萄糖耐量试验后 2 小时血糖<7.8 mmol/L。排除标准包括其他类型糖尿病、严重脑部疾病、重大精神疾病、药物滥用、MRI 禁忌证和严重听力损失等。经筛选,最终纳入 110 例 T2D 患者和 62 例 HC。研究获得唐都医院伦理委员会批准,所有受试者均签署书面知情同意书。
(二)评估指标
记录受试者年龄、性别、烟酒习惯、血压、体重指数(BMI)、教育程度和 T2D 患者的病程等信息。在唐都医院内分泌科,受试者隔夜空腹后于上午 8 点检测 FBG、糖化血红蛋白(HbA1c)、白蛋白尿、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL),T2D 患者饮用 75g 葡萄糖溶液后,上午 10 点检测餐后血糖(PBG)。
采用加利福尼亚言语学习测验第二版(CVLT - II)评估情景记忆,蒙特利尔认知评估(MoCA)评估总体认知功能,Stroop 色词测验评估执行功能。运用主成分分析提取 CVLT - II 和 Stroop 测验结果的主成分,并计算综合得分以全面反映记忆功能或执行功能。
(三)MRI 生物标志物
选取灰质体积作为结构生物标志物,低频振幅(ALFF)反映大脑自发神经活动,功能连接性(FC)用于探究 EC - HP 和 HP - ACC 通路。使用 GE discovery MR750 3.0T 扫描仪采集 MRI 数据,采用 fMRIPrep 工具 box 进行数据预处理。依据 Brodmann 图谱和自动解剖标记 3(AAL - 3)图谱提取相关区域的成像生物标志物,最终获得多种 GMV、ALFF 和 FC 特征。
(四)数据分析
运用 DEBM 模型,纳入 T2D 患者的相关生物标志物数据,并调整总颅内体积、年龄、性别和教育程度,以估计生物标志物异常的序列和疾病进展阶段。使用 SPSS 20.0 软件进行统计分析,包括计算特征信息的均值或中位数,运用多变量线性回归分析比较 T2D 患者和 HC 组的认知功能差异,采用两样本 t 检验比较 DEBM 阶段差异,通过 Pearson 相关分析评估 DEBM 阶段与临床危险因素的相关性。
三、研究结果
(一)人口统计学、临床信息和总体认知功能
T2D 组平均年龄 54.74 岁,女性占 24.55%,平均病程 9.34 年;HC 组平均年龄 50.24 岁,女性占 24.19%。控制年龄、性别和教育程度后,HC 组的 MoCA 得分(26.5 ± 2.35)显著高于 T2D 组(24.96 ± 2.89,P = 0.042)。
(二)记忆功能评估和主成分分析
CVLT - II 评估结果显示,其数据适合进行主成分分析,提取出 4 个主成分,可解释 70.24% 的方差。控制相关因素后,T2D 组的 Memory_1 和 Memory_S 得分低于 HC 组。
(三)执行功能评估和主成分分析
Stroop 测验结果适合主成分分析,提取出 2 个主成分,可解释 79.29% 的方差。控制因素后,T2D 组的 Executive_2 和 Executive_S 得分低于 HC 组。
(四)情景记忆衰退过程中行为和成像异常的序列
利用 DEBM 模型分析发现,FC 生物标志物最先出现异常,随后是记忆测试指标,接着是 ALFF 生物标志物,最后是结构生物标志物。在 FC 生物标志物中,EC - HP 通路比 HP - ACC 通路更早出现异常;行为生物标志物中,长延迟识别(Memory_4)最早出现异常;ALFF 生物标志物方面,左侧 HP 和双侧 EC 较早出现异常;灰质体积方面,HP 最早出现异常。
(五)不同 DEBM 阶段 T2D 患者的人口统计学分布
将 T2D 患者按 DEBM 阶段均分为三组,发现中晚期患者年龄更大,但三组在 BMI、性别和教育程度分布上无差异。
(六)DEBM 阶段与 T2D 临床危险因素的关联
收缩压与 DEBM 阶段呈正相关。进一步分层分析显示,晚期组中 DEBM 阶段与 PBG 和 LDL 呈正相关,而早期和中期组无显著关联。
(七)验证测试
仅用成像数据拟合 DEBM,发现阶段值与情景记忆测试得分相关,与执行功能测试得分无关,表明所选成像特征对情景记忆具有特异性。研究结构和功能 MRI 特征的相关性,发现二者相关性较弱,且正交化数据后再次拟合 DEBM,结果与原结果相近,说明结构 MRI 特征对功能 MRI 特征的影响可忽略。将 HC 组纳入模型拟合 DEBM,新序列与原结果基本一致,验证了结果的稳健性。
四、研究结论与讨论
研究表明,T2D 患者在控制年龄、性别和教育程度后,记忆、总体认知功能和执行功能均较健康对照差。在情景记忆衰退过程中,功能连接性生物标志物最早出现异常,其次是行为测试指标,然后是自发神经活动指标,最后是灰质体积指标。内嗅皮层比海马和前扣带回皮层更早出现异常。情景记忆衰退晚期与较高的收缩压、餐后血糖和低密度脂蛋白相关。
行为生物标志物的研究结果提示,T2D 可能更早影响即时回忆,延迟回忆受损出现较晚,且延迟识别可能是比即时回忆更敏感的行为生物标志物。脑区异常的研究发现,EC 的神经活动和灰质体积异常早于 ACC,EC - HP 通路的 FC 异常早于 HP - ACC 通路,这支持了 T2D 患者即时回忆异常先于延迟回忆异常的结论。功能成像生物标志物早于结构成像生物标志物出现异常,FC 是早期评估 T2D 患者情景记忆衰退的敏感生物标志物,但因其变异性较大,未来研究可能需要更大样本量。此外,研究还发现血管危险因素可能加剧 T2D 患者记忆衰退,针对这些因素进行干预或许有助于减缓记忆衰退进程。
不过,本研究也存在一些局限性。样本量相对较小,导致生物标志物变异性较大,可能影响模型的普适性;研究对象的纳入不够全面,排除了部分高龄或认知功能低无法完成测试的患者;纳入过程中缺乏相对年长的健康对照。未来研究可增加样本量、纳入更广泛的患者群体,并补充老年健康对照,以进一步深入探究 T2D 患者情景记忆衰退的机制。
综上所述,该研究明确了 T2D 患者情景记忆相关行为和脑成像生物标志物的异常序列,以及记忆衰退阶段与年龄和血管危险因素的密切关系,为 T2D 患者记忆衰退的早期诊断和干预提供了重要理论依据,有助于制定更具针对性的治疗策略,改善患者的生活质量和认知预后。