提高一种蛋白质水平，可保护心脏免受有害侵袭

一种叫做泛素特异性肽酶5的酶是心肌细胞中蛋白质质量的关键因素。

　　

心肌细胞中蛋白质降解过程的中断可导致一系列严重的心脏病。对于扩张型心肌病，即心室的病理扩大，位于巴德瑙海姆的马克斯普朗克心肺研究所的研究人员现在已经确定了一个原因：低水平的泛素特异性肽酶5 （USP5）导致心肌细胞中泛素的积累和蛋白质聚集的形成，从而引发心脏病。心肌细胞中USP5水平的增加可以保护心脏免受有害的降解过程，为新疗法提供了一个视角。

扩张型心肌病是一个或两个心室的病理性扩大，包括心房。心脏功能的限制是由心肌细胞的结构性损伤引起的。其后果是心脏衰竭，不进行心脏移植可能导致死亡。现有的治疗方案通常不能阻止或逆转疾病的进展。

为了寻找新的治疗方法，马克斯·普朗克心肺研究所托马斯·布劳恩系的研究人员研究了心肌细胞中蛋白质降解的分子过程。这项研究的第一作者伊冯娜·艾巴赫和西尔克·克雷赫与他们的研究伙伴一起，发现在处理有缺陷或不再需要的蛋白质的过程中存在干扰。

有缺陷或不再需要的蛋白质与一种称为泛素的分子链相连，从而标记为需要处理。这种处理是在所谓的蛋白酶体中进行的，蛋白酶体是细胞废物处理厂。在蛋白质进入这个工厂之前，泛素链被分离，这些链必须分裂成它们各自的部分。如果不这样做，整个废物处理过程就会崩溃。负责泛素链分裂的是泛素特异性肽酶5 (USP5)，它以一种特殊的形式出现在心肌细胞中。这种酶对泛素的循环至关重要，因此确保了蛋白质合成和降解之间的平衡。

低USP5水平会引发心肌病

巴德瑙海默的研究人员现在在对小鼠的动物研究中发现，低USP5水平会引发扩张性心肌病。“通过基因干预，我们能够特异性地敲除成年动物心肌细胞中的USP5。如果USP5缺失，那么扩张型心肌病就会发生。”共同作者Yvonne Eibach补充说：“使用磁共振成像作为成像方法，我们能够令人印象深刻地证明，在这些动物中，整个心脏都显着扩大，泵送性能受到严重限制。”在显微镜下，研究人员还发现蛋白质沉积增加，这是蛋白质降解中断的直接结果，因为没有USP5，这些蛋白质无法进入蛋白酶体。

进一步的实验应该阐明USP5在心脏病中的重要性，并研究增加USP5的产生是否会导致治疗效果的改善：“我们已经使用遗传干预使心肌细胞过量产生USP5，然后使动物承受更大的压力负荷，”Kreher说。例如，在高血压和心脏瓣膜变窄中可以发现这种增加的压力负荷。“USP5产量增加的动物能更好地应对压力负荷的增加，心脏中的有害降解过程也明显减少。最终，这些动物比对照组的动物过得好得多。”

从鼠到人

巴德瑙海默研究人员对评估这些发现的临床相关性特别感兴趣。“为此，我们检查了由邻近的Kerkhoff诊所提供的扩张型心肌病患者的心脏活检，”Eibach说。“事实上，我们发现在患者的心脏中，USP5水平显着降低。我们还发现了我们在患病的小鼠心肌细胞中观察到的蛋白质聚集体，”Kreher解释说。

该部门负责人Thomas Braun将数据总结如下：“我们的研究首次强调了泛素循环在扩张型心肌病中的作用，而USP5是必不可少的。”Bad Nauheimer的研究人员希望通过这种方法找到新的治疗选择：“我们假设抑制USP5降解或治疗性地增加心肌细胞中USP5浓度将减少蛋白质聚集，从而至少减缓疾病的进展，”Braun说。