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学院夏宁邵院士团队报道一种轮状病毒广谱中和新机制
【字体: 大 中 小 】 时间:2025年02月05日 来源:厦门大学生命科学学院
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近日,该研究成果以“A single residue switch mediates the broad neutralization of Rotaviruses”为题在线发表于《自然·通讯》(Nature Communications)
轮状病毒(Rotavirus,RV)为无包膜双链RNA病毒,是引起婴幼儿腹泻的主要病原体之一。现有的RV减毒活疫苗已在全球范围内显著减少了因RV导致的住院和死亡,但其在实现对不同人群和不断演化的RV基因型的持续保护方面表现欠佳。探索广谱免疫靶点对于开发广谱或通用RV疫苗具有重要意义。
RV的刺突蛋白VP4负责病毒与宿主细胞的附着和膜穿透,是病毒诱导中和抗体的主要抗原。夏宁邵院士团队前期鉴定了一株靶向VP4蛋白的强效广谱中和抗体7H13,对包括P[4]、P[6]和P[8]在内的多种RV基因型具有广谱中和能力(Antiviral Res. 2022)。本研究通过体外和体内实验进一步证实了7H13抗体对11种P基因型的RV表现出广谱中和能力,并在小鼠模型中表现出强大的保护效力,能有效预防病毒感染。通过结合时间分辨冷冻电子显微镜(cryo-EM)和原位冷冻电子断层扫描(cryo-ET)的分析,研究团队揭示了一种反常的病毒灭活动态过程:7H13不对称地结合在VP4的靠近衣壳的保守表位处,触发关键残基F418的构象转换,从而破坏VP4维持正常病毒感染所需的亚稳态构象。进一步研究表明,7H13可能对VP4造成不可逆损伤,随后解离并与其他完整的VP4分子相互作用,从而增强其中和能力。F418的这种结构重排被称为“分子开关”,会驱动VP4的失稳和破坏,而7H13主要通过其重链上的关键残基I54激活该“分子开关”。基于结构指导的突变实验验证了7H13重链I54在激活F418转换和诱导VP4不可逆失稳中的关键作用。这些发现界定了一种非典型的RV中和机制,并揭示了一种潜在的病毒薄弱位点,为RV广谱疫苗和治疗策略的设计提供了新的可能性。
7H13破坏VP4构象的分子机制示意图
深入理解广谱中和机制不仅有助于加速新型抗体药物的开发,还能为新一代疫苗的理性设计提供依据。经典抗体中和机制包括阻断病毒-受体识别、干扰膜融合过程以及抑制子代病毒释放等。夏宁邵院士团队前期在戊肝病毒中发现一种由抗体诱导病毒原位崩解的中和新机制(PNAS. 2019),随后在柯萨奇B组病毒中发现类似的由中和抗体诱导病毒脱衣壳及衣壳裂解的中和机制(Cell Host Microbe. 2021, 2022)。本研究进一步在轮状病毒上证实了中和抗体可通过诱导病毒的不可逆结构破坏来灭活病毒,表明这种由中和抗体直接破坏病毒完整性的作用机制可能是一种广泛存在的病毒中和新机制。
近日,该研究成果以“A single residue switch mediates the broad neutralization of Rotaviruses”为题在线发表于《自然·通讯》(Nature Communications)。黄洋、宋飞波、曾渊君、孙辉和盛柔方为该论文共同第一作者,夏宁邵、葛胜祥、郑清炳、李廷栋、李少伟和俞海为该论文共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、厦门市产学研项目以及中央高校基本科研业务费专项资金等项目支持。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-025-56114-3
(文/图 国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心)