RNA 甲基化调控 CD47 介导 EGFR-TKI 耐药非小细胞肺癌免疫抑制机制及联合疗法新突破

免疫检查点抑制剂（ICIs）用于非小细胞肺癌（NSCLC）时，EGFR 突变患者获益不佳。研究人员开展了关于 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 肿瘤免疫抑制机制的研究。结果发现相关机制，并证实联合治疗有效，为 NSCLC 治疗提供新方向。

　　背景：尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）已成功应用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者，但 EGFR 突变患者却未从中获益。这一亚组疗效不佳的潜在机制仍不明确。
方法：运用 CD8⁺T 细胞细胞毒性实验、树突状细胞（DCs）吞噬实验和免疫荧光检测来研究 NSCLC 的免疫抑制微环境。采用 m⁶A RNA 免疫沉淀、荧光素酶报告基因实验和免疫组化，探究 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 中 CD47 与 ALKBH5 之间的关系。构建自发的 EGFR 驱动的肺癌小鼠模型和人源肿瘤异种移植模型（PDXs），探索 CD47 抗体与 EGFR-TKI 联合治疗的潜力。
结果：研究发现，EGFR-TKI 耐药促进了更具免疫抑制性的肿瘤微环境，抑制了 CD8⁺T 细胞的抗肿瘤功能。机制上，在 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 中，m⁶A 去甲基化酶 ALKBH5 受到抑制，进而通过催化 m⁶A 去甲基化上调 CD47，导致免疫抑制。EGFR-TKI 与 CD47 抑制剂联合治疗，在体内增强了抗肿瘤免疫和 EGFR-TKI 的疗效。
结论：总体而言，这些发现揭示了 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 对 ICIs 免疫反应不佳的潜在机制，并提供了临床前证据，表明靶向治疗联合先天性免疫检查点阻断在 NSCLC 治疗中可能具有协同效应。