编辑推荐：
为解决颅管发育不良（CTDI）临床进程和预后不明的问题，研究人员对一个伊朗家庭开展了 CTDI 相关研究。他们发现了 TMEM53 基因新的纯合错义变异，且经治疗患者视力改善。这为 CTDI 诊疗提供了重要依据。
在骨骼发育相关疾病的研究领域，颅管发育不良（Craniotubular dysplasia, CTDI），尤其是 Ikegawa 型，一直是医学专家们关注的焦点。这是一种罕见的常染色体隐性骨骼发育异常疾病，其特征包括颅骨和颅底骨质增生、长管状骨干骺端塑形不良、短管状骨轻度缩短和骨干增宽 。虽然此前已经有六个 CTDI 家庭被报道，但它的临床病程和预后仍然像谜团一样，困扰着医学界。患者往往会因为颅骨底部的骨质硬化压迫视神经，进而导致进行性视力丧失和听力障碍，严重影响生活质量，然而却缺乏有效的治疗方案和精准的诊断依据。为了深入了解这种疾病，破解这些难题，来自西安交通大学健康科学中心基础医学院实验动物科学系等多个研究机构的研究人员，开展了一项针对 CTDI 的研究，相关成果发表在《Journal of Human Genetics》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，对研究对象进行临床评估，收集两名伊朗患病兄弟姐妹的病例资料，观察其临床表现和影像学特征。然后运用全外显子测序（Whole-exome sequencing, WES）技术，检测患者基因变异情况，之后利用桑格测序（Sanger sequencing）对 WES 检测出的变异进行验证。同时，借助多种在线工具和软件，如 CADD、Mutation Taster、AlphaMissense 等，对变异的生物学效应进行预测分析，并通过 AlphaFold2 计算蛋白质结构 。
下面来看具体的研究结果。在 TMEM53 变异鉴定方面，WES 检测到患者存在 TMEM53 基因的纯合错义变异（NM_024587.4，c.704G>T（p.R235L） ），桑格测序进一步确认了该变异在家族中的共分离情况，父母为杂合子。这个变异在 TOPMED 数据库中频率极低，且未被 HGMD 专业版和 gnomAD 4.0 注释，根据 ACMG/AMP 指南，被归类为意义未明变异。在对 TMEM53 变异的计算机评估中，研究人员发现，使用 14 种常用预测软件分析，85.7% 的软件提示该变异具有致病性。通过 AlphaFold2 预测得到的野生型（WT）和 R235L 突变体的结构模型显示，野生型 TMEM53 包含八个 α 螺旋，其中 α5 和 α6 为跨膜结构域，而 R235L 变异破坏了与周围氨基酸的相互作用，导致 α8 向外移动约 1 ?，从而可能使 TMEM53 的蛋白质折叠不稳定，引发功能偏差。
在讨论部分，研究人员指出，CTDI 是由 TMEM53 基因双等位基因致病性变异引起的。正常情况下，TMEM53 编码的跨膜蛋白能抑制对骨形成至关重要的 BMP-SMAD 信号通路，当 TMEM53 功能缺陷时，该通路的抑制作用丧失，导致患者骨生成加速。此前已发现的六个致病性变异大多为无效变异，本次研究首次报道了双等位基因错义致病性变异的病例。与以往病例不同的是，此次研究中的患者在接受视神经管减压术后，视力功能显著改善，能够独立行走并完成日常家务。研究人员认为，这得益于早期深入的眼科评估，从而确定了最佳干预时机，以及经验丰富的眼眶外科医生的精湛技术。
总的来说，这项研究意义重大。它首次发现了 TMEM53 基因新的双等位基因错义致病性变异，为 CTDI 的基因诊断提供了新的依据，加深了对 CTDI 发病机制的理解。同时，成功的治疗案例也为 CTDI 患者的临床治疗带来了新的希望，强调了早期综合临床和基因评估以及适当治疗对改善 CTDI 预后的重要性，为今后该疾病的诊疗提供了重要的参考和方向。
