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孕期环境应激会影响胎儿中枢神经系统发育，引发神经精神疾病。为探究母体免疫激活（MIA）的分子机制，研究人员用 Poly I:C 处理孕鼠胎儿的神经干细胞（NSCs）进行研究。结果发现 MIA 导致翻译失调和 MAP2 磷酸化差异，影响神经元功能，为相关疾病研究提供方向。
在生命的奇妙旅程中，胎儿的神经发育就像一场精心编排的舞蹈，每一个环节都至关重要。然而，孕期的一些不良因素却可能成为这场舞蹈中的 “不和谐音符”。大量研究表明，孕期的环境应激因素，比如感染，可能会干扰胎儿中枢神经系统的正常发育，进而引发一系列神经精神疾病，像精神分裂症、自闭症和双相情感障碍等。其中，母体免疫激活（MIA）在孕期感染影响胎儿神经发育的过程中扮演着关键角色。此前的研究虽然发现了 MIA 会导致后代出现行为和认知异常，也明确了促炎细胞因子在其中的重要作用，但 MIA 影响神经发育的具体分子机制仍然迷雾重重。为了揭开这层神秘的面纱，来自英国伦敦玛丽女王大学巴茨癌症研究所、西班牙格拉纳达 “洛佩兹 - 内拉” 寄生虫学和生物医学研究所等机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Molecular Psychiatry》杂志上。
研究人员为了深入探究 MIA 对神经发育过程的影响机制，利用经 Poly I:C 处理的孕鼠胎儿，成功建立了神经干细胞（NSCs）系。NSCs 具有自我更新和分化的能力，能够分化为神经元和神经胶质细胞，为研究提供了理想的细胞模型。在研究过程中，研究人员运用了多种先进的技术方法。转录组学（transcriptomics）分析用于研究基因表达的变化，通过对 NSCs 及其分化细胞的转录组进行测序和分析，了解基因表达在不同条件下的差异；蛋白质组学（proteomics）和磷酸蛋白质组学（phosphoproteomics）则分别聚焦于蛋白质表达和蛋白质磷酸化水平的变化，帮助研究人员深入了解蛋白质层面的调控机制。此外，研究人员还采用了免疫细胞化学（immunocytochemistry）、树突发生和轴突发生分析、突触发生分析以及免疫印迹（immunoblotting）等实验技术，从多个角度对细胞的特性和功能进行研究。
研究结果
- 神经干细胞系的建立：研究人员在孕鼠 E9.5 时给予 Poly I:C 处理，在 E12.5 获取胎儿前脑组织，成功建立了 NSCs 系。通过检测发现，Poly I:C 处理导致孕鼠体温和血清 IL - 6 水平显著变化，且处理后的 NSCs 与对照组在分化为神经元和神经胶质细胞的能力上没有差异，这表明成功建立了稳定的 NSCs 模型。
- 转录组学和蛋白质组学分析：对 NSCs 及其分化细胞进行转录组学和蛋白质组学分析后发现，分化过程会显著改变基因和蛋白质的表达。在比较 Poly I:C 处理组和对照组时，转录组学数据显示二者在未分化和分化状态下差异均不显著，但蛋白质组学数据表明，分化后的 Poly I:C 处理组 NSCs 有 69 种蛋白质表达水平发生改变，这意味着 MIA 对蛋白质表达的影响可能发生在翻译或蛋白质稳态调控阶段。
- 磷酸化模式差异：对分化后的 Poly I:C 处理组和对照组 NSCs 进行磷酸蛋白质组学分析，发现二者的磷酸化模式存在显著差异。Poly I:C 处理组中有 746 个磷酸肽的磷酸化水平升高，222 个降低。基因本体（GO）分析显示，磷酸化水平升高的磷酸肽主要与细胞骨架组织、细胞成分组织和生物发生等过程相关，且涉及许多与突触功能相关的结构，这暗示着 MIA 可能通过影响蛋白质磷酸化来改变神经元的结构和功能。
- 微管相关蛋白的磷酸化改变：进一步研究发现，微管相关蛋白（MAPs）家族在 Poly I:C 处理组的分化 NSCs 中存在磷酸化改变。例如，Map2 有 13 个肽段磷酸化水平升高，4 个降低，同时 Mark2 和 Mark3 激酶的磷酸化水平也增加。这些变化可能会影响 MAPs 与微管的相互作用，进而影响神经元的正常功能。
- 功能改变：研究人员对 Poly I:C 处理组和对照组的神经元进行功能研究，发现虽然两组神经元的树突分支复杂性没有显著差异，但 Poly I:C 处理组的神经元树突丝状伪足 / 神经突密度增加，而突触形成减少。这表明 MIA 导致的蛋白质磷酸化变化具有生物学相关性，会影响神经元的功能。
研究结论与讨论
综合以上研究结果，研究人员发现母体免疫激活（MIA）在孕早期会给后代干细胞留下持久的改变印记，主要体现在蛋白质翻译失调和 MAP2 磷酸化差异上，最终导致神经元在突触连接建立方面的成熟缺陷。这一研究结果意义重大，它为理解神经精神疾病的发病机制提供了新的视角，暗示 MIA 可能通过影响神经元的早期发育，引发后续的神经功能异常，进而导致相关疾病的发生。同时，研究中发现的 MAP2 磷酸化改变与精神分裂症等疾病的关联，也为这些疾病的研究提供了新的潜在靶点。不过，该研究也存在一定的局限性，由于研究采用的是基于胎儿组织的神经干细胞系，与传统的动物模型研究方法不同，其研究结果在向体内神经发育结果外推时需要谨慎。未来还需要更多的研究来进一步验证和拓展这些发现，深入探究 MIA 影响神经发育的具体机制，为神经精神疾病的预防和治疗提供更坚实的理论基础 。
