《Nature Biotechnology》：Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models
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肿瘤具有强大的获取和代谢营养物质的能力，为抑制肿瘤进展，研究人员开展脂肪操控移植（AMT）技术研究。他们植入工程化脂肪细胞与肿瘤竞争营养，显著抑制了肿瘤生长。该研究为癌症治疗提供了新方向。
在癌症的战场上，肿瘤细胞就像一群贪婪的掠夺者，它们疯狂地摄取营养，不断壮大自己，给人类健康带来了巨大的威胁。肿瘤所处的微环境往往是缺氧且营养匮乏的，但肿瘤细胞却能通过重编程代谢途径，利用周围有限的底物来维持自身的生长和存活。例如，癌细胞主要通过有氧糖酵解（Warburg 效应）来代谢葡萄糖，即使在有氧的情况下，它们也会增加葡萄糖的摄取和乳酸的产生。此外，在缺氧时，癌细胞还会增加脂质的利用。针对肿瘤细胞这些特殊的代谢方式，科学家们一直在寻找有效的治疗方法。过去，虽然有许多针对癌症葡萄糖和脂肪酸代谢的治疗尝试，比如使用药物靶向参与糖酵解的己糖激酶 2（HK2）、葡萄糖转运蛋白（GLUT1 和 GLUT4），以及靶向脂质代谢的相关蛋白和酶，但这些方法都存在一定的局限性。同时，通过冷激活棕色脂肪组织（BAT）来抑制肿瘤生长的方法，由于让癌症患者长时间处于寒冷环境具有挑战性，也难以广泛应用。
在这样的背景下，来自美国加利福尼亚大学旧金山分校（University of California San Francisco）等机构的研究人员展开了一项具有创新性的研究。他们致力于开发一种名为脂肪操控移植（Adipose Manipulation Transplantation，AMT）的治疗方法，旨在利用白色脂肪组织（WAT）的独特能力来对抗癌症。研究人员发现，通过植入工程化脂肪细胞，使其与肿瘤竞争营养物质，可以显著抑制癌症的进展。这一研究成果发表在《Nature Biotechnology》上，为癌症治疗带来了新的曙光。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。在基因调控方面，利用 CRISPR 激活（CRISPRa）技术上调相关基因的表达；在细胞培养与实验模型构建上，培养了多种细胞系，包括人源和鼠源的脂肪细胞、多种癌细胞系等，并构建了肿瘤异种移植模型、基因工程小鼠模型等；还通过 RNA 测序（RNA-seq）分析基因表达变化，利用代谢组学技术检测代谢物水平。
下面来看具体的研究结果：
- CRISPRa 诱导人白色脂肪细胞褐变：研究人员使用 CRISPRa 技术上调 UCP1、PPARGC1A 或 PRDM16 基因的表达，成功诱导了人白色脂肪细胞的褐变。实验结果显示，经 CRISPRa 处理的细胞，其目标基因表达显著增加，棕色脂肪标记基因的 mRNA 水平也有所上升，同时氧气消耗率（OCR）、葡萄糖摄取和脂肪酸氧化（FAO）能力均增强。这表明 CRISPRa 技术能够有效诱导人白色脂肪细胞向棕色脂肪细胞转变，增强其代谢能力。
- CRISPRa 调控的脂肪细胞在体外抑制肿瘤生长：将 CRISPRa “褐变” 的脂肪细胞与多种癌细胞系共培养，研究人员发现癌细胞的增殖受到显著抑制。同时，癌细胞的糖酵解和 FAO 水平降低，相关代谢基因的表达也下调。此外，与已知的代谢癌症药物相比，CRISPRa - UCP1 - AAV 调控的脂肪细胞对癌细胞生长的抑制效果更优。这说明 CRISPRa 调控的脂肪细胞在体外具有强大的抑制肿瘤生长的能力。
- 调控的人脂肪类器官抑制异种移植瘤生长：研究人员建立了人脂肪类器官的培养条件，并通过 CRISPRa 技术上调其 UCP1 等基因的表达。将这些调控的脂肪类器官与癌细胞共移植到免疫缺陷小鼠体内后，发现肿瘤体积显著减小，同时肿瘤的增殖、缺氧和血管生成相关标记基因的表达均降低，癌细胞的凋亡率增加。这表明调控的人脂肪类器官在体内能够有效抑制肿瘤生长。
- 调控的脂肪类器官与肿瘤竞争营养：研究发现，UCP1 - CRISPRa 脂肪类器官能导致小鼠整体能量消耗增加、葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性增强，且胰岛素水平降低。同时，该脂肪类器官能与肿瘤竞争葡萄糖和脂肪酸，使肿瘤的营养供应减少，从而抑制肿瘤生长。当增加小鼠饮食中的营养物质时，肿瘤抑制效果消失，进一步证实了营养竞争在肿瘤抑制中的作用。
- AMT 抑制基因工程小鼠模型中的癌症发展：在胰腺癌和乳腺癌的基因工程小鼠模型中，植入 Ucp1 - CRISPRa 脂肪类器官后，肿瘤生长受到显著抑制。这表明 AMT 在基因工程小鼠模型中具有良好的治疗效果，能够抑制癌症的发展。
- 乳腺癌组织来源的调控脂肪细胞抑制肿瘤生长：从人乳腺癌组织中获取的脂肪细胞，经 UCP1 - CRISPRa AAV9 处理后，与乳腺癌类器官共培养或共移植到小鼠体内，结果显示乳腺癌类器官的生长受到抑制。这说明人乳腺癌组织来源的脂肪细胞经调控后，在体外和体内都能有效抑制乳腺癌的生长。
- AMT 抑制高乳腺癌风险细胞的增殖：将 UCP1 - CRISPRa 乳腺脂肪细胞与 BRCA1/BRCA2/RAD51D 突变携带者的乳腺类器官共培养，发现乳腺类器官的大小和数量均减少，相关增殖标记基因的表达降低。这表明 AMT 可能抑制具有高乳腺癌风险个体的乳腺类器官的癌前表型。
- 可诱导或基于细胞支架的 AMT 抑制癌症进展：研究人员开发了可诱导的 AAV 载体和基于细胞支架的 AMT 系统。实验结果表明，这两种系统都能有效抑制肿瘤生长，且具有可调控和易于操作的优点，为 AMT 的临床应用提供了更灵活的方式。
- 基于尿苷的 AMT 抑制胰腺癌：研究人员上调人脂肪细胞和脂肪类器官中尿苷磷酸化酶 1（UPP1）基因的表达，发现其能与胰腺导管腺癌（PDA）竞争尿苷，从而抑制 PDA 的生长。这展示了 AMT 可以针对不同癌症的代谢特点进行定制化治疗。
研究结论和讨论部分指出，AMT 作为一种基于细胞的癌症治疗新方法，具有巨大的潜力。脂肪细胞来源广泛，相关操作在临床上已较为成熟，且脂肪细胞可以被工程化改造，与肿瘤竞争营养物质，还能分泌肿瘤靶向因子。此外，AMT 还可以与其他癌症治疗方法联合使用，增强治疗效果。然而，该方法也面临一些挑战，比如癌症相关恶病质的问题。但通过药物控制转基因表达或使用可移除的细胞支架等方式，可以实现对 AMT 的严格调控和可逆操作，有望解决这些潜在问题。总的来说，这项研究为癌症治疗提供了新的思路和方法，AMT 有望成为一种个性化的癌症治疗策略，为众多癌症患者带来新的希望 。
